Supergirl y Clark unen sus fuerzas ante una nueva amenaza que ha surgido en National City. Por otro lado, Alex se siente marginada mientras la familia de Kara se encuentra en la ciudad.

Cadmus ataca a National City con un villano con poderes de kriptonita y termina hiriendo seriamente a Supergirl. Y Kara conoce a su nuevo jefe, Snapper Carr.

Lynda Carter de la Mujer Maravilla, llega a National City como la Presidente Olivia Marsdin, a quien Supergirl y el DEO deben proteger de una amenaza extraterrestre.

Mientras investigan el asesinato de un alienígena, Kara y Alex se topan con un club de peleas entre extraterrestres, dirigido por Roulette. Al mismo tiempo, Hank trata de conocer mejor a M'Gann y Supergirl empieza a entrenar a Mon-El.

Supergirl combate a una banda de criminales que posee tecnología alienígena. El equipo descubre que Cadmus está usando a los criminales en una misión secreta. Además, Mon-El comienza a trabajar en CatCo.

Un alienígena absorbe los poderes de Supergirl y el Guardián interviene en su ayuda. Mientras tanto, Mon-El se plantea cambiar de carrera, y Alex trata de adaptarse a su nueva realidad.

Mientras Guardian intenta limpiar su nombre después de haber sido acusado de un asesinato que ha cometido otro vigilante, Supergirl se dirige a una misión en solitario para rescatar a Mon-El, que ha sido capturado por CADMUS. Mientras pelea para liberar a Mon-El, Supergirl se enfrenta cara a cara con Cyborg Superman.

Eliza llega a la ciudad para celebrar Acción de Gracias con sus hijas. Alex decide que es el momento de salir del armario frente a su madre; Kara se sorprende cuando Eliza insinúa que Mon-El tiene sentimientos por ella, y Winn y James consideran contarle la verdad a Kara sobre Guardián. Mientras tanto, CADMUS desata un virus que mata instantaneamente a cualquier extraterrestre que haya cerca así que Kara va en busca de una inesperada aliada, Lena Luthor. El épico crossover de superhéroes empieza esta misma noche cuando Barry Allen y Cisco Ramon llegan en busca de la ayuda de Kara para parar una invasión extraterrestre en su Tierra.

El crossover continúa en The Flash S03E08 ¡Invasión! (II), Arrow S05E08 ¡Invasión! (III) y DC's Legends of Tomorrow S02E07 ¡Invasión! (IV).

Kara se conmueve por la historia de una mujer desaparecida llamada Izzy y decide investigar pese a la orden de Snapper Carr’s de dejarlo estar. Kara se lleva a Mon-El con ella hasta el último lugar donde Izzy fue vista y el par se encuentra pasando a través de un portal hasta otro planeta, la Luna del Esclavo, donde los oprimidos son vendidos como esclavos. La líder de ese anillo de tráfico es nada más y nada menos que Roulette. Para empeorar las cosas, la Luna del Esclavo tiene un solo rojo, lo que significa que los poderes de Kara y Mon-El desaparecen y se quedan varados en el planeta sin forma de regresar a casa. Mientras tanto, de vuelta en la Tierra, Alex se culpa a sí misma por la desaparición de Kara, temiendo haberse centrado demasiado en su relación con Maggie y demasiado complaciente en lo de cuidar de su hermana.

Después de que Livewire aparentemente escape de prisión, Supergirl intenta volver a capturarla. Después de entrenar a Mon-El, Supergirl se lo lleva cuando ve a Livewire atacando el Departamento de policía de National City pero las cosas se salen de control cuando Mon-El pone a Supergirl por delante de los ciudadanos de National City. Mientras tanto, James decide sincerarse con Kara y M’Gann, tiene un ataque psíquico y colapsa entrando en coma.

Armek, un Marciano Blanco, aterriza en National City con la intención de llevarse de vuelta a M’gann a Marte para castigarla por traidora. Hank y Supergirl llegan a la conclusión de que la mejor forma de mantener a salvo a M’Gann es llevarla al DEO. Sin embargo, cuando se revela que Armek cambió de forma a M’gann y ahora está suelto en el edificio, el equipo se da cuenta de que podría haberse disfrazado como cualquiera de ellos.

Después de que Metallo escape de prisión y libere a Lillian Luthor, la policía culpa a Lena por su huida y la arresta. Pese a las abrumadoras evidencias, Kara rechaza creer que su amiga es culpable y pelea para limpiar el nombre de Lena. Algunos flashbacks revelan cómo Lena llegó a ser una Luthor. Mientras tanto, Alex y Maggie celebran su primer día de San Valentín juntas.

Cuando Mr. Mxyzptlk, un ente mágico, aparece en la Tierra y declara su amor por Kara, ella intenta deshacerse de él rápidamente, pensando que es inofensivo. Sin embargo, él decide que es un desafío y empieza a crear el caos en National City. Mon-El ha visto seres como Mr. Mxyzptlk en Daxam y sabe cómo de peligrosos pueden ser. Él y Kara discuten sobre cómo deshacerse de Mr. Mxyzptlk, tensando aún más su relación. Mientras tanto, Alex y Maggie celebran su primer Día de San Valentín juntas.

Cuando Jeremiah Danvers es rescatado de Cadmus, Alex y Kara están emocionadas por tener a su padre de vuelta. Los Danvers celebran una cena familiar para celebrarlo pero las cosas salen mal cuando un sospechoso Mon-El empieza a preguntar a Jeremiah por su repentino regreso.

Mientras Alex busca a Jeremiah y Kara investiga una serie de secuestros de extraterrestres, las hermanas se dan cuenta de que deben romper las reglas para frustrar un nuevo plan de Cadmus. Con la intención de conseguir que Snapper Carr publique una historia que ayudaría a detener a Cadmus, Kara acepta preparar una entrevista entre Snapper y Supergirl.

Una nueva villana llega a National City, poniendo a Supergirl en alerta máxima. Mientras tanto, la novia de Winn, Lyra, mete a Winn en líos con la ley. Maggie intenta ayudar pero viejas lealtades se ponen en su camino. Music Meister ataca a Supergirl.

El crossover continúa en The Flash S03E17 Dúo (II).

Una recompensa enorme se pone a la cabeza de Supergirl y extraterrestres de muy lejos atacan National City con la intención de acabar con la mujer de acero. Alex y Maggie se encuentran con la ex-novia de Maggie, Emily, que está en la ciudad para una semana. Hank recibe una interesante orden de la Presidenta Marsdin.

El exnovio de Lena, Jack Spheer, llega a National City para revelar su gran descubrimiento en nanotecnología, que tiene el potencial de erradicar todas las enfermedades. Lena le pide a Kara que asista a la conferencia de Jack con su apoyo. Cuando Kara ve a Snapper asistiendo, se inspira para regresar a sus habilidades de reportera y le pregunta a Jack sobre su descubrimiento, que acaba llevándola a una mayor investigación que pone a todo el mundo en peligro.

Alex es secuestrada y el secuestrador amenaza con matarla a menos que Supergirl libere a un importante criminal de prisión. Supergirl y Maggie siempre han tenido diferentes formas de tratar con los criminales pero esta vez deben trabajar juntas para salvar a Alex. Mientras tanto, Rhea tiene una interesante propuesta para Lena.

Cuando un alienígena ataca National City, Supergirl y el DEO descubren que el alienígena es un Phorian, una raza generalmente pacífica con poderes telekinéticos. Guardian consigue una pista de la dirección del Phorian pero en vez de encontrarse con el culpable se encuentra con un niño asustado llamado Marcus. Marcus solo confía en James así que depende de Guardian detener los ataques en la ciudad. El plan de Rhea escala.

Supergirl lidia con si debe obedecer o no las órdenes de la Presidenta sobre las últimas acciones de Rhea. Mientras tanto, Cat Grant regresa a National City.

Supergirl desafía a Rhea peleando para salvar National City. Mientras tanto, Superman regresa y Cat Grant ofrece a Supergirl algún consejo sabio.