Quand une nouvelle menace fait son apparition à National City, Kara/Supergirl fait équipe avec son cousin, Clark Kent/Superman, pour la contrer. Cette première est enthousiaste à l'idée de recevoir un membre de sa famille, ce qui conduit Alex à se sentir un peu mise à l'écart. Parallèlement, Hank et Supergirl sont surpris par le contenu de la capsule qui s'est écrasée sur Terre.

CADMUS attaque National City en utilisant un vilain alimenté par de la kryptonite qui finit par sérieusement blesser Supergirl. Superman accuse Hank car la kryptonite a été volée au DEO. Pendant ce temps, le premier jour de Kara à son nouveau poste ne se déroule pas comme prévu après sa rencontre avec son nouveau patron, Snapper Carr.

La Présidente est victime d’une attaque alors que la question brûlante extraterrestres vs. droits des humains échauffe les esprits à National City. Supergirl et le DEO sont assignés à la protection de la Présidente et doivent trouver les responsables. Alex fait équipe avec l’Inspectrice Maggie Sawyer pour enquêter sur l’affaire tandis que Kara cherche un Mon-El récemment échappé, qui pourrait bien être l’extraterrestre derrière l’attaque.

Kara et Alex enquêtent sur le meurtre d’un extraterrestre non enregistré ; et la piste les mène à un club de combat dirigé par Roulette, le maître du jeu qui commande à des extraterrestres de lutter jusqu’à la mort pour divertir de riches humains. Tout en essayant d’arrêter les combats, Supergirl et Martian Manhunter se retrouvent face à un adversaire surprenant. Pendant ce temps, Hank est ravi d’avoir trouvé un autre martien et essaye de connaître mieux M’Gann. Supergirl prend Mon-El sous son aile et commence à l’entraîner.

Supergirl doit battre un nouveau gang impitoyable armé d’une dangereuse technologie extraterrestre. Quand Cadmus envoie une vidéo au DEO, l’équipe réalise que c’est l’organisation qui a recruté les criminels pour une mission secrète. Pendant ce temps, Kara décroche un stage pour Mon-El à CatCo, James prend une décision importante et Lena invite Kara à assister à sa collecte de fonds.

The Guardian prête main-forte à Supergirl quand un parasite extraterrestre draine le pouvoir de cette dernière. Mon-El envisage une nouvelle carrière peu souhaitable, ce qui l’amène à reconsidérer ses motivations. Alex se débat concernant sa nouvelle situation.

Alors que Guardian essaie de laver son nom après avoir été accusé d'un meurtre commis par un autre vigilante, Supergirl se lance dans une mission solo pour sauver Mon-El qui a été capturé par CADMUS. En combattant pour libérer Mon-El, Supergirl se trouve face à face avec Cyborg Superman.

Kara est émue par l’histoire d’une femme disparue nommée Izzy et décide d’enquêter en dépit des ordres de Snapper Carr. Kara emmène Mon-El avec elle au dernier endroit où elle a été vue et le duo se retrouve aspiré par un portail menant vers une autre planète, Slaver’s Moon, où les opprimés sont vendus comme esclaves. Le chef de ce trafic n’est autre que Roulette. Pour ne rien arranger, Slaver’s Moon a un soleil rouge, ce qui signifie que Kara et Mon-El sont privés de leurs pouvoirs et bloqués sur la planète, sans espoir de retour. Pendant ce temps, sur Terre, Alex se reproche la disparition de Kara, craignant de s’être trop concentrée sur sa nouvelle relation avec Maggie, négligeant ainsi la surveillance de sa sœur.

Après ce qui ressemble à une évasion de prison, Supergirl a l’intention de capturer Livewire. Après avoir formé Mon-El, Supergirl l’emmène avec elle quand elle voit Livewire attaquer le NCPD, mais les choses tournent mal quand Mon-El place la sécurité de Supergirl avant celle des citoyens de National City. Pendant ce temps, James décide d’être franc avec Kara tandis que M’Gann est victime d’une attaque psychique et tombe dans le coma.

Armek, un Martien Blanc, débarque à National City avec l’intention d’emmener M’gann sur Mars, pour qu’elle fasse face à son châtiment en tant que traître. Hank et Supergirl déterminent que le meilleur moyen de garder M’gann en sécurité est de l’emmener au DEO. Cependant, quand il est révélé qu’Armek a changé de forme, qu’il s’est transformé en M’gann et qu’il est maintenant en liberté dans le bâtiment, l’équipe réalise qu’il pourrait être déguisé en n’importe qui.

Quand Metallo s’évade et libère Lillian Luthor, la police accuse Lena et l’arrête. Malgré des preuves accablantes, Kara refuse de croire son amie coupable et se bat pour laver son nom. Des flashbacks révèlent comment Lena est devenue une Luthor. Pendant ce temps, Alex et Maggie célèbrent leur première Saint-Valentin ensemble.

Quand Mr Mxyzptlk, un lutin magique, débarque sur Terre et déclare son amour à Kara, cette dernière essaie de le repousser en douceur, le jugeant inoffensif. Cependant, il décide qu’il s’agit d’un défi et commence à ravager National City. Mon-El a déjà vu des êtres comme Mr Mxyzptlk sur Daxem et il sait combien ils peuvent être dangereux. Avec Kara, il discute de la façon de se débarrasser de Mr Mxyzptlk, tout en renforçant leur relation. Pendant ce temps, Alex et Maggie célèbrent leur première Saint-Valentin ensemble.

Lorsque Jeremiah Denvers est sauvé de l'organisation Cadmus, Alex et Kara espèrent pouvoir rattraper le temps perdu avec leur père et organisent un dîner. Mon-El est soupçonneux et essaye d'en savoir plus sur cette libération soudaine...

Tandis qu'Alex est à la recherche de Jeremiah, Kara enquête sur la disparition d'aliens. Les 2 soeurs sont contraintes d'enfreindre les règles pour déjouer un nouveau plan de Cadmus. Afin de convaincre Snapper de rédiger un article sur l'organisation, Kara accepte d'organiser une rencontre entre le rédacteur en chef et Supergirl...

Les parents de Mon-El arrivent sur Terre pour récupérer leur fils et prince de Daxam. La petite amie de Winn le met en porte-à-faux par rapport à la loi.

Supergirl est attaquée de tous les côtés et les aliens s'en prennent à National City pour la capturer. Alex et Maggie tombent sur Emily, l'ex-petit amie de Maggie, en ville pour la semaine. La Présidente des Etats-Unis donne des instructions spéciales à Hank...

L'ancien petit ami de Lena est de passage à National City pour révéler les progrès faits en nanotechnologie, potentiellement capables d'ératiquer toutes les maladies. Lena demande à Kara d'assister à la conférence de Jack. Son instinct de journaliste refait surface et la jeune fille en profite pour interroger le scientifique sur sa découverte...

Alex a été kidnappée. Le ravisseur demande la libération d'un criminel notoire. Maggie et Supergirl décident de mettre leurs dissensions de côté pour tenter de la retrouver et la sauver de ses agresseurs. Rhea fait une proposition intéressante à Lena...

Un nouvel alien se manifeste à National City : Supergirl et le DEO découvrent qu'il s'agit d'un Phorian, une race pacifiste avec des pouvoirs de télékinésie. Guardian se met à sa recherche, mais tout ce qu'il trouve, c'est un jeune garçon effrayé. Pendant ce temps, Rhea échaffaude ses plans...

Supergirl s'interroge pour savoir si oui ou non elle doit obéir aux dernières directives de la présidente au sujet des derniers agissements de Rhea...

Supergirl affronte Rhea afin de sauver National City. Pendant ce temps, Superman est de retour et Cat donne des conseils avisés à Supergirl...