Kara freut sich auf ihr erstes Date mit James. Als sie jedoch die Nachricht erreicht, dass es auf dem Raumschiff „Venture“ während des Jungfernflugs eine Explosion gab, fliegt sie sofort los. Bei der Rettung des Raumschiffs bekommt sie unerwartet Unterstützung von ihrem Cousin Clark Kent …

Supergirl und Superman haben viel Spaß bei ihren gemeinsamen Einsätzen, was Hank nicht gern sieht. Seiner Ansicht nach nimmt Supergirl ihre Aufgaben nicht ernst genug. Kara und Alex planen einen gemeinsamen Abend mit Clark, der Kara offenbart, dass er wieder zurück nach Metropolis muss. Als in den Nachrichten ein Mann gezeigt wird, der sich von einer Brücke stürzen will, entschließen sich die beiden zu einem letzten gemeinsamen Einsatz.

Präsidentin Marsdin kommt nach National City, um dort eine Alien-Amnestie-Verordnung zu unterzeichnen, die Außerirdischen die gleichen Rechte einräumen soll wie Menschen. Als auf die Politikerin ein Attentat verübt wird, versucht Supergirl den oder die Täter zu finden. Alex schließt sich indessen mit der Ermittlerin Maggie Sawyer zusammen, um in dem Fall zu ermitteln.

Kara und Alex ermitteln in einem Mordfall eines Syvillianers, der Opfer illegaler Alien-Kämpfe wurde. Die Spur führt die beiden undercover in den Untergrund-Alien-Fight-Club, dessen Betreiberin Veronica Sinclair ist – besser bekannt als „Roulette“. Dort treffen sie auf M’gann, die als Kämpferin antritt …

Kara schleust Mon-El als Praktikant Mike Mathews bei CatCo ein, sodass er mit seiner neuen Identität „undercover“ auf der Erde leben kann. Hier wird unterdessen auch zwischen den Menschen immer mehr mit Alien-Waffen gekämpft, die anders sind als alles, was Kara zuvor auf ihrem Heimatplaneten Krypton gesehen hat. Ein solcher Angriff passiert auch auf einer Gala auf der Kara, Mon-El alias Mike Mathews und Lena Luthor Gäste sind … Alex hat derweil mit einem Gefühlschaos zu kämpfen.

Kara will Mon-El und dessen Kräfte trainieren, aber es kommt durch einen starken Cocktail anders als geplant. Schnell wird klar, dass Mon-Els Grenzen schnell erreicht sind. Diese Erkenntnis macht Kara wütend, da sie viel Potenzial in ihm sieht. Alex versucht sich indes, mit ihren Gefühlen auseinanderzusetzen und bekommt den Rat, sich Kara gegenüber zu öffnen. Diese reagiert völlig unerwartet und bringt Alex damit in eine unangenehme Situation.

Alex und Maggie haben nach den vorherigen Missverständnissen viel zu klären; nach einer Aussprache sind beide zu einer Freundschaft bereit. Während J’onn mit wiederkehrenden Visionen zu kämpfen hat, hält Cadmus-Chefin Lillian Luthor Mon-El gefangen und droht bei jeglichen Fluchtversuchen J’onn zu töten. Diese Situation nutzt Lillian, um Kara zu erpressen. Eine totgeglaubte Person schafft es, Kara und Mon-El im Kampf gegen einen Cyborg doch noch zu retten.

Kara, Alex, Winn, James, Mon-El und Eliza feiern gemeinsam Thanksgiving und wollen einige Geheimnisse ans Tageslicht bringen. Es kommt jedoch anders, denn kurz darauf erliegen in der Alien-Bar sämtliche Besucher einem tödlichen Virus. Auch Mon-El war zu der Zeit in der Bar und schwebt in Lebensgefahr. Währenddessen bleibt für Kara offen, wofür Cadmus ihr Blut brauchen könnte. Das mysteriöse Projekt „Medusa“ scheint eine Schnittstelle dieses und vieler weiterer Details zu sein.

Kara erfährt von dem verschwundenen Mädchen Izzy und möchte dabei helfen sie wieder zu finden. Trotz des Verbots ihres Bosses ermittelt sie auf eigene Faust. Als sie Mon-El um Hilfe bittet, landen beide auf einem anderen Planeten. Hier werden Menschen als Sklaven verkauft, und die rote Sonne stellt Kara und Mon-El vor ein zusätzliches Problem … Derweil gibt sich Alex wegen ihrer neuen Beziehung die Schuld an Karas Verschwinden.

Kara unterrichtet Mon-El und beide kommen zu dem erfreulichen Ergebnis, dass er nun bereit ist, ihr auch außerhalb des Trainingsraumes Unterstützung zu leisten. Nachdem Livewire aus dem Gefängnis ausgebrochen ist und das Polizeipräsidium angreift, will Supergirl sie so schnell wie möglich wieder hinter Gitter bringen. Der erste gemeinsame Einsatz von Supergirl und Mon-El läuft allerdings nicht wie geplant …

Das Verhältnis zwischen Kara und Mon-El ist angespannt, nachdem er ihr seine Gefühle gestanden hat. Zusätzlich wird sie von Alex enttäuscht, da diese ihren Geburtstag lieber mit Maggie verbringen will. Ein sogenannter weißer Marsbewohner kommt nach National City und jagt M’gann, um sie zurück auf den Mars zu bringen, damit sie dort ihre Strafe als Verräterin absitzen kann. Hank und Supergirl wollen sie beschützen und bringen sie zum DEO. Das stoppt den Jäger allerdings nicht …

Nachdem Metallo aus dem Gefängnis ausgebrochen ist und Lillian Luthor befreit hat, wird Lena Luthor von der Polizei als Verantwortliche festgenommen. Trotz einer erdrückenden Beweislage weigert sich Kara daran zu glauben, dass ihre Freundin schuldig ist. Sie setzt sich für Lena ein und möchte deren guten Ruf wieder herstellen. Unterdessen hat Alex sich endlich dazu durchgerungen, Maggie der gesamten Bande vorzustellen, und Alex und Mon-El kommen sich doch näher …

Der mysteriöse Mr. Mxyzptlk verkündet überaus starke Gefühle für Kara, nachdem er sie anscheinend aus der fünften Dimension beobachtet hat. Unterdessen ist Alex aufgeregt, da sie erstmals den Valentinstag mit ihrer Freundin Maggie verbringen wird. Die ist allerdings gar kein Freund von diesem Feiertag und so kommt es zwischen den beiden zum ersten großen Streit … Auch Kara und Mon-El planen ihren ersten Valentinstag zusammen.

Jeremiah Danvers kommt zurück zum DEO, um dort erneut mit den trainierten Agents zu arbeiten – das allerdings ohne jegliches Briefing oder eine genaue Inspektion seiner Person und seiner Fähigkeiten. Cadmus, Alex und Kara sind überglücklich, ihren Vater wieder zu sehen. Als die Familie das mit einem gemeinsamen Essen feiern möchte, kippt die Stimmung deutlich, als ein misstrauischer Mon-El beginnt, Jeremiah über seine plötzliche Rückkehr im Detail auszufragen.

Als Alex sich auf die Suche nach Jeremiah macht, ermittelt Kara bezüglich einer ganzen Serie von Alien-Kidnappings. Unterdessen müssen sich die beiden Schwestern auch eingestehen, dass sie einige Regeln brechen müssen, um einen neuen Komplott zu vereiteln … Um Cadmus zu stoppen muss Kara sich dazu bereit erklären, mit Carr als Supergirl ein exklusives Interview zu führen.

Ein Kopfgeld wurde auf Supergirl ausgesetzt; Aliens aus fernen und nahen Galaxien attackieren daher National City und wollen sich Kara schnappen. Währenddessen laufen Alex und Maggie Emily – Maggies Exfreundin – über den Weg, die für eine Woche in der Stadt ist. Hank bekommt derweil eine interessante Aufgabe von Präsident Marsdin …

Lenas Exfreund, Jack Spheer, kommt nach National City, um seinen großen Durchbruch in der Nanotechnologie bekanntzumachen. Diese hat angeblich die Kraft alle bestehenden Krankheiten auszurotten und Erkrankte zu heilen. Für die anstehende Konferenz bittet Lena Kara um Unterstützung, die vor Ort merkt, wie sehr sie es vermisst, Reporterin zu sein. Sie interviewt Jack und bringt so eine große investigative Welle ins Rollen, und das birgt Gefahren für alle …

Alex wird entführt, und ihr Entführer droht sie umzubringen, sollte Supergirl einen berüchtigten Kriminellen nicht aus dem Gefängnis entlassen. Weil Supergirl und Maggie schon häufig unterschiedliche Ansichten hatten, wenn es um die Festnahme von Kriminellen ging, sind sie dieses Mal dazu gezwungen, zusammenzuarbeiten, um Alex zu retten. Derweil macht Rhea Lena einen überaus interessanten Vorschlag …

National City wird von Phorianern angegriffen. Zwar sind diese normalerweise eine friedvolle Rasse mit telekinetischen Fähigkeiten, aber keiner kann genau sagen, wozu sie fähig sind, und was sie planen …

Königin Rhea vom Planeten Daxam versucht, die Weltherrschaft an sich zu reißen und die Erde zu besetzen. Daher wird Supergirl von der Präsidentin damit beauftragt, die Invasion zu stoppen und Rhea auszuschalten. Während Kara mit der Anordnung hadert, tritt plötzlich Cat Grand auf den Plan, die zu vermitteln versucht. Doch der Plan geht nicht auf …

Rhea bedient sich mittels silbernem Kryptonit Supermans Wahrnehmungskraft. Dieser fängt an zu halluzinieren und sieht anstelle von Supergirl seinen Erzfeind General Zod, den er in einem Duell besiegen will. Eine weitere Schlacht fordert Supergirls Kräfte: Sie fordert Rhea ganz im Sinne der Tradition der Daxamites zu einem Einzelkampf heraus. Wird sie sich behaupten können und National City retten?