Im Alter von 13 Jahren landete Kara Zor-El (Melissa Benoist), Cousine von Superman, auf unserer Erde, wo sie von der Familie Danvers aufgenommen wurde. Seither versteckt die mittlerweile 24jährige ihre Kräfte. Doch als sie sich eines Tages gezwungen sieht zu helfen und ihre Gabe einzusetzen, entscheidet sie sich schließlich die Rolle der Heldin anzunehmen, für die sie immer bestimmt war.

Kara ist in ihrer neuen Rolle als Superheldin noch etwas unsicher. Als aber die Sicherheit von National City auf dem Spiel steht, muss sie ihre Zweifel beiseite räumen und handeln. Denn aus dem kriptonischen Gefängnis Fort Rozz ist ein Insasse auf der Flucht. Derweil übt Cat Druck auf James aus, der über seine Kontakte zu Superman, ein Interview mit Supergirl organisieren soll.

Die Kräfte Supergirls werden auf die Probe gestellt, als Reactron, einer von Supermans gefürchtetsten Gegnern, in National City auftaucht. Eine große Herausforderung für Kara, die sich noch in ihre neue Heldenrolle einfinden muss und aus dem übermächtigen Schatten ihres Cousins treten möchte. Cat erhält endlich ihr Supergirl Exklusivinterview und sorgt mit ihrem anschließenden Bericht in der Medienwelt für Aufregung.

Ein Reihe von Bombenangriffen über National City halten Kara auf Trapp, während sie sich zeitgleich um den Sohn ihrer Chefin Cat kümmern muss. Unterdessen erhält James Besuch von seiner Ex-Freundin Lucy Lane. Sie möchte ihre Beziehung mit ihm wieder aufleben lassen.

Der Stress den Kara umgibt und ihre zusätzlich angestaute Wut, sorgen dafür, dass sie bei einer Trainingsübung mit einem Militär-Cyborg etwas heftig reagiert. Erfunden wurde dieser von Lucy Lanes Vater, General Sam Lane. Derweil bröckelt Cats harte Schale, als ihre urteilende Mutter zu Besuch kommt und Winn hilft Alex den mysteriösen Tod ihres Vaters zu untersuchen.

Ein Erdbeben trifft National City. Kara, die bei dem Gefecht mit Red Tornado, dem Militär-Cyborg, kurzweilig ihre Kräfte verloren hat, ist nun dazu gezwungen sich auf ihre innere Stärke und Courage zu berufen. Alex sitzt unterdessen mit ihrem Boss Hank im DEO Hauptquartier fest – zusammen mit dem Alien Flüchtling Jemm. Alex Misstrauen gegenüber Hank wird nur noch größer, als er ihre Hilfe bezüglich Jamm ablehnt.

Kara lässt sich auf einen Kampf mit ihrer Tante ein und erhält erschütternde Informationen über ihre leibliche Mutter. Nachdem CatCo von einem Hacker attackiert wurde und private schädigende E-Mails von Cat veröffentlicht wurden, ist ihre Position als Geschäftsführerin gefährdet.

Astra befindet sich in Gefangenschaft der DEO. Als Non daraufhin Hank entführt, kommt es zu einem angespannten Waffenstillstand zwischen den beiden Seiten. Cat glaubt derweil durchschaut zu haben, dass Kara National Citys Heldin im Umhang ist. Kara versucht diese Unterstellung zurückzuweisen.

Als Winns Vater aus dem Gefängnis ausbricht und ihn aufsucht, versucht Kara Winn bestmöglich zu unterstützen. Cat bietet Lucy einen Job bei CatCo an. Alex wendet sich derweil an Hank: Sie bittet ihn seine Kräfte zu benutzen, um Maxwell Lords Pläne aufzudecken.

Kara muss Hank helfen sich seiner schmerzhaften Vergangenheit zu stellen, als ein White Martian auftaucht. Der gehört einer Alien-Rasse an, welche ihre eigenen Leute ausgelöscht hat. Nun entführt dieser Senatorin Miranda Crane, eine Anti-Alien Politikerin. Unterdessen kommt Cats entfremdeter Sohn nach National City.

Eine verdrehte Version von Supergirl taucht mit dem Ziel auf, ihr Ebenbild zu zerstören. Kara und Cats Sohn Adam kommen sich derweil näher.

Ein mysteriöses pflanzenartiges Alien hält Kara in einer Traumwelt gefangen, in der Krypton immer noch existiert und niemals zerstört wurde. Dadurch müssen Alex und die Anderen einen Angriff der Kryptonier, ganz ohne Supergirls Hilfe, abwehren.

Supergirl muss es mit dem tödlichen Master Jailer aufnehmen, der die Flüchtlinge aus Fort Rozz verfolgt und hinrichtet. Als Kara schlägt sie sich mit einem neu eingestellten, zweiten Assistenten bei CatCo herum. Zudem steckt sie in einer Meinungsverschiedenheit mit James bezüglich der Methoden des DEOs.

Kara muss herausfinden, wie sie Indigo besiegen kann, weshalb sie zum Fortress of Solitude reist. Das gefährliche Wesen bewegt sich via des Internets fort und hat auch eine Verbindung zu Karas Vergangenheit. Außerdem kommt es zu einer sehr emotionalen Aussprache zwischen Kara und ihrer Schwester Alex. Das Verhältnis der beiden wird auf eine harte Probe gestellt …

Nachdem Kara mit rotem Kryptonit infiziert wurde, begegnet sie ihren Mitmenschen böswillig. Alex und Hank wenden sich deshalb an einen alten Bekannten, um Kara aufzuhalten. Cat tritt derweil in „The Talk“ auf, um über Supergirl zu reden. Doch das Vertrauen der Bürger von National City in ihre Heldin ist zu erschüttert …

Nachdem J’onn J’onzz sich der Öffentlichkeit preisgegeben hat und festgenommen wurde, offenbart er Details des Treffens mit Kara und Alex’ Vater, Dr. Jeremiah Danvers. Er erzählt, wie er sich in der Vergangenheit um die beiden Danvers-Schwestern in Auftrag ihres Vaters gekümmert habe. Indes intrigiert Siobhan gegen Kara, die sie zur ihrer Erzfeindin erklärt.

Kara macht Bekanntschaft mit einem neuen Verbündeten: Flash. Er erscheint plötzlich aus einem Paralleluniversum und hilft ihr beim Kampf gegen Siobhan und Livewire. Im Gegenzug möchte Kara ihm helfen, in seine eigene Welt zurückzukehren. Dann gerät Cat in die Fänge der beiden Schurkinnen und die Situation droht zu eskalieren …

Non und Indigo haben die Bürger von National City unter ihre Kontrolle gebracht. Die beiden Fieslinge steuern die Gedanken der unschuldigen Bevölkerung und lassen sie so zu einer großen Gefahr werden. Schafft es Kara, National City zu befreien?

Supergirl ist gezwungen, gegen ihre eigene Schwester Alex antreten zu müssen, um Non und Indigo um jeden Preis aufzuhalten. Schafft es Kara noch rechtzeitig, einen Plan auszuhecken und so die Menschheit zu retten?