Po dvanácti letech, kdy Kara Zor-El tajila své superschopnosti na Zemi, se konečně rozhodla světu ukázat a stát se hrdinkou, kterou vždy měla být jako její slavnější bratranec. Kara ovšem hned zpočátku čelí silnému protivníkovi.

Když Kaře nevychází plán na záchranu National City, musí odložit pochybnosti stranou, zapomenout na proradné novinářství CatGo, a pokusit se chytit uprchlíka z Kryptonského vězení Fort Rozz. Mezitím Cat nutí Jamese, aby využil své známosti se Supermanem a domluvil jim interview se Supergirl.

Schopnosti Supergirl jsou otestovány, když do National City dorazí Reactron, jeden z nejhrozivějších nepřátel samotného Supermana, který se zaměří právě na Karu. Cat mezitím plánuje, jak odhalit skrytou identitu Supergirl.

Díkuvzdání neprobíhá podle plánu, když se ve městě objeví doktorka Denversová, nevlastní matka Kary, která úplně neschvaluje její superhrdinskou dráhu. Jedna ze zaměstnankyň CatCo se při nehodě stane zlosynkou Livewire a zaměří se na Cat a Supergirl.

Kara nedokáže najít rovnováhu mezi záchranou National City před řadou bombových útoků a hlídáním Cartera, syna otravné Cat. James se musí vypořádat s tím, že jeho bývalá přítelkyně Lucy Lane chce znovuoživit jejich vztah.

Kara se utkává s Red Tornadem, kyborgem, který byl vytvořen otcem Lucy Laneové – generálem Samem Lanem. Cat navštěvuje její ještě podivnější matka Katherine. Alex se mezitím dozvídá podrobnosti o záhadné smrti Winnova otce.

Kara a její přátelé se musí spolehnout na svou vnitřní sílu a odvadu, aby dokázali přežít zemětřesení, které otřese městem. Alex se dostává do bodu, kdy naprosto Hankovi nevěří. Zvlášť je jí nepříjemné s ním strávit čas, kdy díky zemětřesení s ním a nebezpečným padouchem Jemmem uvíznou v DEO.

Kara čelí své ďábelské tetě Astře, která se jí pokouší zmaninipulovat a zošklivit ji vlastní matku. Pozice Cat v CatCo je ohrozena ve chvíli, kdy hacker z její společnosti zveřejní její soukromé e-maily.

Zatímco je Astra v zajetí v DEO, její manžel Non unáší Hanka, což vede k napjaté situaci mezi oběma stranami. Kara se mezitím snaží Cat přesvědčit, že není Supergirl.

Kara podporuje všemi možnými způsoby Winna, když jeho otec, zločinec Toyman, uteče z vězení a hledá svého syna z neznámého důvodu. Cat nabízí Lucy práci a Alex žádá Hanka, aby použil své schopnosti k odhalení plánů Maxwella Lorda.

Kara pomáhá Hankovi čelit bolestivé minulosti, když White Martian, který zničil svůj lid, unáší senátorku Mirandu Craneovou, političku, která nemá v lásce mimozemšťany. Mezitím Adam, utajovaný syn Cat, doráží do National City.

Kara čelí svému zrcadlovému protivníkovi – Bizarru, zvracené verzi Supergirl, která byla stvořena pouze z důvodu, aby Karu zničila. Kara se taktéž sblíží se synem Cat, Adamem.

Přátelé Kary musí najít způsob, jak jí zachránit život, když jeden mimozemšťan Karu uvězní ve snu, kde stále její rodina žije a Krypton nebyl nikdy zničení. Alex, Hank a DEO musí čelit nové hrozbě, zatímco je Kara nepřítomna.

Supergirl se utká s Master Jailerem, který loví a popravuje uprchlíky z Fort Rozz. Cat si najme druhou asistentku, Siobhan Smytheovou. Kara a James mezitím nesouhlasí s metodami DEO.

Kara se vydává do pevnosti Supermana Solitude, kde doufá, že najde řešení jak porazit záporačku Indigo, nebezpečnou bytost, která má spojení s minulostí Kary. Vztah Jamese a Lucy se dostává na bod mrazu.

Kara se obrátí proti svým přátelům a obyvatelům National City poté, co je vystavena červenému kryptonitu, který jí udělá nebezpečnou pro všechny. Cat se zároveň objeví v diskuzním pořadu The Talk, kde bude debatovat o Supergirl.

J’onn J’onzz odhaluje podrobonosti, jak se seznámil s doktorem Jeremiah Danversem, otcem Alex a Kary. Mezitím Kara přemýšlí, zda se jedné osobě svěřit se svou skrytou identitou. Siobhan kuje pikle proti Kaře.

Kara získá nového spojence, když se superhrdina Flash z paralelního vesmíru přiřítí do National City, aby Supergirl pomohl v boji proti Siobhan (Silver Banshee) a Livewire výměnou za to, že mu Kara pomůže najít cestu domů.

Supergirl je nucena jít do boje s nečekaným nepřítelem a riskovat všechno, včetně svého života, aby zabránila Nonovi a Indigo v zabití každé osoby na planetě.