반외계인 정서가 커지고 있다고 경고하는 존. 그러나 카라는 그리 대수롭지 않게 여기는 듯하다. 얼마 후 캣코의 신입 여기자와 마주친 카라는 왠지 모를 친근감을 느낀다.

대통령의 정체가 폭로되자 온 나라가 들끓기 시작한다. DEO의 끈질긴 추적에도 불구하고 행방이 묘연한 머시 그레이브스. 이 와중에 엘 코프 건물이 갑자기 공격을 당하는데!

고작 몇 년 전까지만 해도 평범한 교수였던 벤. 비극을 몇 차례 겪은 후 외계인을 혐오하게 됐다. 나아가 잔인한 악당으로 변모한 사연이 2년 전 플래시백을 통해 밝혀진다.

크립토나이트가 완전히 정화되지 않은 상황. 여러 영웅이 악당들의 무자비한 계략을 막으려 목숨을 걸고 출동한다. 피오나를 찾아 나선 존은 피오나의 약혼자를 만나게 되고.

건강이 악화되어 잠시 출소한 렉스가 리나를 찾아온다. 미지의 인물에게 총을 맞아 제임스의 생명이 위태로운 상황. 절박해진 리나는 어쩔 수 없이 오빠에게 도움을 구한다.

렉스의 치밀한 계략은 언제 어디서부터 시작된 걸까. 얼마 전의 탈출은 그동안 구상해 온 원대한 포부의 일부에 불과했으니. 그가 준비한 엄청난 무기의 실체가 밝혀진다.

렉스에 대한 단서를 찾아내려 스트라이커 섬의 교도소를 방문하는 리나와 슈퍼걸. 제임스가 트라우마 전문의에게 상담을 받는 사이, 브래이니는 홀로 은밀한 임무에 착수한다.

마침내 붉은 딸과 마주한 카라. 그러나 붉은 딸은 카라의 말을 믿으려 하지 않는다. 브래이니가 외계인 구조 작전을 펼치는 동안, 록우드는 렉스에 대한 진실을 알게 된다.

카라에게 한 남자가 찾아온다. 카라가 5차원으로 보내버린 믹시즈피틀릭. 그는 마음이 무거운 카라에게 구미 당기는 제안을 한다. 과거로 돌아가 리나와의 우정을 회복해 봐.

세계 지배의 야욕에 불타는 렉스 루터. 그가 새로운 계획에 돌입하면서 그 어느 때보다 위협적인 존재로 부상한 상황. 이런 렉스를 막으려면 카라와 친구들이 힘을 합쳐야 한다.

힘든 역경에 맞서 희망을 지키기 위해 싸우는 카라와 팀원들. 그러나 이들 앞에는 숱한 시련과 고난이 기다리고 있다. 리나는 렉스를 상대하기 위해 모든 것을 건다.

렉스는 닉슬리를 자기편으로 끌어들이려 하고, 카라와 친구들은 토템을 이용해 덫을 놓는다. 그 사이, 알렉스는 조만간 켈리에게 아주 중요한 질문을 던질 생각이다.