Beşinci sezonun ilk bölümünde Will ve Natalie korkunç bir trafik kazasının sonuçları ile yüzleşiyor ve yaşamları için savaşıyor. Dr. Rhodes'un babası, yaşlı Cornelius Rhodes'un ölümünden sonra bir soruşturma başlatılıyor. Maggie çok önemli haberler alıyor. Dr. Charles, şizofreni olabileceğini düşündüğü hastası ile ilgilenmek için balayını kısa kesiyor.

Med'deki bir elektrik kesintisi birçok hastayı tehlikeye atarken ekibin ve hevesli tıp öğrencilerinin becerileri sınava tabi tutulur. Travmatik beyin hasarı sonra Natalie geri döner. Ethan ve April gelecekte aile kurma planları yapar.

Ölmek üzere olan bir hasta, tartışmalı bir bilimsel yöntemle hayatını garanti altına almaya çalışırken Dr. Choi ve Dr. Charles, zor kararlar vermek zorunda kalır. Dr. Marcel ve April, gizemli bir hastaya nasıl yardımcı olacakları konusunda çatışırlar ve Will, Natalie'nin yeterliliğini sorgular. Sharon'ın kendisini sürekli olarak izleyecek bir hemşire ataması, Maggie'nin hoşuna gitmez.

Ölümcül bir virüs, salgına dönüşünce bütün bir apartman binası karantina altına alınmaya zorlanır. Polis, biyolojik terör izlerini takip ederken, Will neredeyse şüpheli konumuna düşer.

Dr. Choie ve Dr. Marcel bir hastanın kronik ağrısını tedavi etmek konusunda fikir ayrılığı yaşıyor ve Maggie hakkında dedikodular çıkıyor. Dr. Manning bir çocuğa yardım etmeye çalışıyor ama tedavi önerilerine, sadece alternatif çözümlere inanan çocuğun ailesi bunlara karşı çıkıyor.

Dr. Manning'in yeni gelen bir hasta ile olan davranışları ciddi sonuçlara yol açar. April ve Noah yediği dayak sonucu yaralanan bir hasta konusunda anlaşmazlığa düşer. Bir çocukluk arkadaşının ziyaret ettiği Dr. Charles şaşırtıcı bir gerçekle karşılaşır.

Dr. Charles ve Dr. Halstead, kana susamış bir vakayla baş etmeye çalışır. Dr. Marcel and Maggie, personel için bir kerevit partisi verirler. Bir ilişki, zorlu bir süreçten geçerken bir diğeri filiz verir.

Maggie, bir arkadaşı ile ilgili hoş olmayan haberler alır ve onu desteklemek için protokol kurallarını çiğner. Med ailesindeki doktorlardan biri, şiddetli bir saldırının ardından acil bir şekilde ameliyata alınır. Bir sosyal medya fenomeni tıbbi bir tavsiye için online oylama yapar ve bu durum, Dr. Charles'ın bir karar vermesine sebep olur.

April, Ethan'la olan geleceğini sorgulamasına neden olan bazı kötü haberler alıyor. Dr. Charles ve Maggie zor zamanlar atlatıyor. Natalie kazayı hatırlamaya başlıyor.

Eski bir hasta tekrar ortaya çıkınca Dr. Halstead hengâmenin ortasında kalır. April'in Ethan'a itiraf etmek istediği bir sır vardır. Dr. Charles zor bir zamanda odağını korumaya çalışır.

Ekip, yaşanan okul otobüsü kazasının yaralarını sarmaya çalışır. Dr. Charles, Dr. Halstead'in tıp lisansını tehlikeye attığını düşünür. Maggie ihtiyaç sahibi bir arkadaşına yardım eder.

Kritik durumdaki iki kardeş hastaneye getiriliyor. Dr. Choi, April ve Dr. Charles onlarla ilgileniyor ve aslında ne olduğunu çözmek zorunda kalıyor. Dr. Manning acile yeni gelen bir anneden şüpheleniyor. Dr. Halstead'in güvenli enjeksiyon bölgesindeki hiç durmayan çalışması işine etki etmeye başlıyor.

Dr. Manning ve Dr. Marcel bir istismarcı bir koca konusunda anlaşmazlığa düşer. Dr. Halstead, etik ve güvenli enjeksiyon alanı ile boğuşur. Dr. Charles ve Elsa bir ailenin hayatını değiştirebilecek bir yanlış teşhisi ortaya çıkarır.

Dr. Charles ve Dr. Manning, başka biri gibi davranmaya kendini adamış bir hastayı tedavi eder. Noah, doktorluk becerilerini sorgulamaya başlar. Dr. Marcel ve Dr. Choi, zor bir etik karar vermek zorunda kalırlar. Dr. Halstead, bir bağımlıya güvenir.

Hükümlü bir mahkûmun kaçışı, ekibin bazı üyelerinin hayatını tehlikeye sokar. Dr. Charles ve Dr. Halstead, hasta tedavi planları konusunda çatışmaya devam eder. Dr. Choi ve April bir hastanın dolandırıcılığını ortaya çıkarır. Maggie ise nihayet iyi haberler alır.

Dizinin 100. bölümünde Dr. Manning ve Dr. Charles, acile yabancı olmadığını hemen öğrendikleri 4 yaşındaki bir çocuğun karışık vakasına yardımcı oluyor. Dr. Crockett ve Dr. Choi, karnında gizemli bir kurşun yarası olan bir polis memurunu tedavi ediyor. Sırlar ortaya çıktıkça ilişkiler sınanıyor.

Dr. Charles ve Goodwin, Dr. Halstead'in acile getirilen erken başlangıçlı Alzheimer hastası ile eski hatalarını tekrar ettiğinden korkar. Ben'in öğrencilerinden biri hastaneye yatırılınca Maggie ve Ben endişelenir. Dr. Manning ve Dr. Marcel ölüm tehlikesi olan bir hastanın tedavisi konusunda anlaşmazlığa düşer.

Dr. Charles, bir üstgeçitten düştükten sonra acil servise getirilen 15 yaşında bir hastayı değerlendirir. Will, riskli bir tedavi planında Dr. Asher'ın tarafını tutar. Dr. Choi ile Dr. Marcel arasında ise gerilim artmaktadır.

New Orleans'tan iki dedektif, geçmişi hakkında sorgulama yapmak için Dr. Crockett'ı ziyaret eder. Dr. Choi, bir çocuğu kurtarmak için kendi hayatını tehlikeye atar. Dr. Charles, küçük kızına babacan öğütlerde bulunur.