Goodwin heeft een aanvaring met het nieuwe hoofd van het ziekenhuis Gwen Garrett. April vraagt zich af de zus van Ethan weer drugs gebruikt. Dr. Charles moet omgaan met zijn acties uit het verleden.

Het ziekenhuis wordt overladen met patiënten nadat er een appartementencomplex in brand is gevlogen. Rhodes probeert het leven van een brandweerman te redden. De Holstead broers hebben hun eigen persoonlijke strijd.

Als er een ziek jongetje binnen wordt gebracht, krijgt Ethan een moeilijke beslissing te nemen die al spoedig escaleert in een gecompliceerde en gevaarlijke situatie. Connor en Maggie worden op de proef gesteld. Connor en Maggie weten niet wat ze moeten denken van Elsa, een nieuwe derdejaars medische student.

Dr. Halsted krijgt onverwachts bezoek van de CPD. Ethan heeft zijn twijfels over een vrouw die last heeft van chronische pijn. Natalie behandelt een kankerpatiënt wiens broer zich afvraagt waarom hij zijn aanwezigheid afwijst.

Omdat bepaalde zaken nogal gecompliceerd liggen moet Wil liegen tegen Nathalie. Ethan en April vinden belastende informatie over Emily's vriend. Ava twijfelt wat ze moet doen met een patiënt die behandeling weigert.

Dr. Manning en Dr. Halstead zijn sceptisch over de verwondingen van een patiënt wanneer het slachtoffer van een auto-ongeluk naar het ziekenhuis wordt gebracht. Ethan en April vinden het moeilijk dat Emily, ondanks de recente ontwikkelingen, nog zo aan haar vriend gehecht is, . Will en Natalie willen een gezamenlijk vrijgezellenfeestje organiseren.

Het ziekenhuis wordt gedwongen te evacueren wanneer een giftige chemische stof in de E.D. komt, waardoor patiënten en het personeel ernstig gevaar lopen. Dr. Charles en Dr. Manning zitten vast in een lift en worden gedwongen om drastische maatregelen te nemen met een zwangere vrouw. Goodwin moet moeilijke keuzes maken en Dr. Rhodes ontdekt een geheim dat Dr. Bekker voor hem probeerde te verbergen.

Will en Natalie bereiden zich voor op hun grote dag, maar een nietsvermoedende Will wordt al snel op een zijspoor gezet. Dr. Charles is het niet met Goodwin eens over hoe een patiënt het best kan worden behandeld. Dr. Choi en April staan er alleen voor als een zwangere vrouw moet bevallen. Dr. Rhodes opereert een patiënt die van groot belang is voor Halstead.

April belandt in een gevaarlijke situatie en Natalie krijgt een update over de toestand van Will. Dr. Rhodes maakt zich op voor een gala ter ere van zijn hybride operatiekamer en hij probeert Dr. Bekker ervan te overtuigen zich bij hem aan te sluiten.

Will past zich aan aan het ziekenhuisleven in de nasleep van zijn recente undercoveractiviteiten. De persoonlijke relatie van Ethan en April begint hun werksituatie te verstoren. Dr. Charles en Dr. Manning werken samen aan een patiënt die lijdt aan Alzheimer. Dr. Rhodes en Dr. Bekker hebben een meningsverschil hoe ze moeten omgaan met een vrouw die wanhopig een niertransplantatie nodig heeft.

Halstead moet het leven van Manning redden, die met een helikopter is verongelukt. De spanning tussen Rhodes en Bekker bereikt het kookpunt. Dr. Charles en dr. Choi staan een verslaafde patiënt bij.

Halstead verbergt de diefstal van zijn pistool voor een verdachte Manning. De spanningen zijn nog steeds groot tussen Connor en Bekker, die een risico lopen bij een hiv-positieve patiënt. Hank heeft het moeilijk als hij een patiënt uit zijn verleden ziet.

Connor behandelt een slachtoffer met schotwonden die onverwachte banden heeft met Halstead. Maggie voelt zich schuldig over de terugkeer van een voormalige patiënt.

Na getuige te zijn geweest van een pick-uptruck die door een straatbeurs ploegt, worden Natalie en Maggie gedwongen om onverbiddelijke moeilijke beslissingen te nemen. De doktoren en verpleegkundigen van Chicago Med zijn zeer alert op de toestroom van patiënten die hulp nodig hebben. Dr. Charles' ex-vrouw komt naar de stad met nieuws.

Natalie en Will groeien verder uit elkaar. Daniel worstelt om zijn gevoelens tegenover zijn ex-vrouw te verwerken. De persoonlijke problemen tussen Connor en Ava blijven problemen veroorzaken in het ziekenhuis.

Wanneer een auto onverwachts door de deuren van de ambulancebelt slaat, neemt dr. Choi een paar moeilijke beslissingen in een poging om een arbeider te redden die vastzit onder het wrak en April, die ook in gevaar is. Dr. Rhodes en Dr. Bekker neigen naar een patiënt wiens beste overlevingskans een uiterst risicovolle hartoperatie is. Dr. Charles worstelt om de behandeling van ex-vrouw Caroline te verwerken.

Dr. Rhodes krijgt een alarmerend telefoongesprek dat hem ertoe aanzet om middenin een belangrijke operatie weg te gaan. Dr. Halstead komt een FBI-agent te hulp die wordt binnengebracht, maar hij vermoedt dat er meer aan de hand is dan hem wordt verteld. Dr. Manning en dr. Choi bevinden zich aan weerszijden van een groot meningsverschil over de vertrouwelijkheid van artsen en patiënten.

Het ziekenhuis gaat in lockdown-modus wanneer een man met een pistool medisch personeel gegijzeld houdt. Goodwin wordt gedwongen een moeilijke beslissing te nemen. Dr. Rhodes begint zich te realiseren dat hij tijd met zijn vader te kort komt.

Dr. Charles en Dr. Manning zijn het oneens over het omgaan met een patiënt die ze ontdekken dat ze zichzelf vergiftigt. Dr. Rhodes werpt ernstige beschuldigingen tegen Dr. Bekker. Dr. Halstead heeft vermoedens over Natalie's nieuwe vriendje. Dr. Choi neigt naar Bernie.

Caroline deelt nieuws dat Dr. Charles dwingt tot een serieuze beslissing over hun relatie. Maggie ontmoet het nieuwe vriendje van haar zus, maar het gevaar ligt misschien voor de hand. Dr. Rhodes ervaart een groot verlies. Dr. Choi en April staan voor een onverwachte uitdaging.

Dr. Charles en Caroline hebben enkele belangrijke plannen gemaakt. Ava vecht om haar relatie met Connor te behouden. Agent Lee informeert Will over nieuws dat zijn leven in gevaar kan brengen.