Goodwin ile hastanenin yeni CEO’su Gwen Garrett (Konuk oyuncu Heather Headley) ile çabucak bir anlaşmazlık çıkar. Bu esnada April Ethan’ın kız kardeşi Emily’nin tekrar madde kullanıp kullanmadığını sorgular. Dr. Charles geçmişteki davranışları ile uğraşır.

Dördüncü sezonun ikinci bölümünde, çok büyük bir apartman yangını sonrası yaralıların apar topar hastaneye kaldırılmasıyla birlikte Chicago Med’deki doktor ve hemşirelerin, Chicago Fire ekibi ile yolları kesişir. Dr. Rhodes, Chicago Fire ekibinden bir itfaiyecinin hayatını kurtarmaya çalışırken, Dr. Halstead ve kardeşi Jay, kendi kişisel sorunları ile mücadele eder.

Hasta bir çocuk hastaneye getirilince, Ethan'ın hızlı bir şekilde karmaşık ve tehlikeli bir durum haline gelen, zorlu bir karar vermesi gerekir. Connor ve Maggie bir teste tabi tutulur. Natalie ve Ethan, yeni tıp fakültesi üçüncü sınıf öğrencisi Elsa ile ne yapacaklarından pek emin değildir.

Dr. Halstead'e polis departmanından beklenmedik bir misafir gelir. Bu esnada Ethan, kronik ağrıları olan bir kadından kuşku duyar. Natalie, sebebi bilinmeyen bir şekilde abisinin yardım tekliflerini reddeden bir kanser hastası ile ilgilenir.

İşler karmaşık bir hal alınca Will, Natalie’ye yalan söylemek zorunda kalır. Ethan ve April, Emily’nin erkek arkadaşı ile ilgili hayrete düşüren bir bilgi edinir ve Ava tedavi olmayı reddeden hastası ile ne yapacağını bilmemektedir.

Araba kazasında yaralanan bir kazazede hastaneye getirildiğinde Dr. Manning ve Dr. Halstead hastanın yaraları konusunda bazı şüpheler duyar. Ethan ve April, son zamanlarda yaşananlara rağmen Emily'nin erkek arkadaşına olan bağlılığını anlamakta güçlük çeker. Will ve Natalie ortak bir bekarlığa veda partisi düzenlemek için bir araya gelir.

Zehirli bir kimyasal madde acil servise getirilince hastalar ve doktorlar büyük bir tehlike ile karşı karşıya kalırlar ve hastanenin tahliye edilmesi gerekir. Hamile bir kadınla birlikte asansörde mahsur kalan Dr. Charles ve Dr. Manning'in cesur müdahalelerde bulunmaları gerekir. Goodwin zor kararlar vermek zorundadır ve Dr. Rhodes, Dr. Bekker'ın ondan gizlediği bir sırrı öğrenir.

Dr. Charles ameliyatın her zaman çözüm olmadığı konusunda Dr. Choi'yi ikna etmeye çalışır. Dr. Rhodes, Goodwin'in emirlerine itaat etmeyince başı belaya girer. April, bir baş hemşire olarak liderlik vasfının Maggie tarafından eleştirilmesinden rahatsızlık duyar. Dr. Manning, Dr. Halstead'in ondan bir şey sakladığından şüphelenir.

Will ve Natalie büyük gün için hazırlık yaparlar fakat her şeyden habersiz Will yakında bir kafa karışıklığı yaşayacaktır. Dr. Charles, bir hastanın tedavisi konusunda Goodwin ile anlaşmazlık yaşar. Bu esnada Dr. Choi ve April hamile bir kadının doğumuna girerler.. Dr. Rhodes, Dedektif Halstead için çok kıymetli olan bir hastayı ameliyat eder.

Will ve Natalie büyük gün için hazırlık yaparlar fakat her şeyden habersiz Will yakında bir kafa karışıklığı yaşayacaktır. Dr. Charles, bir hastanın tedavisi konusunda Goodwin ile anlaşmazlık yaşar. Bu esnada Dr. Choi ve April hamile bir kadının doğumuna girerler.. Dr. Rhodes, Dedektif Halstead için çok kıymetli olan bir hastayı ameliyat eder.

Will, son zamanlarda yürüttüğü gizli işlerin sonucu olarak hastanedeki işleyişe ayak uydurmaya çalışır. Ethan ve April’in arasındaki ilişkiye iş hayatı engel olmaya başlar.

Dr. Manning, ambulans helikopter kazasında yaralanınca, Dr. Halstead aceleyle onu kurtarmaya gider. Dr. Rhodes ve Dr. Bekker arasındaki kişisel sorunlar alevlenir.

Dr. Halstead, Dr. Manning’den çok önemli bir bilgiyi saklar. Dr. Manning Halstead’in şüpheli davranışlarını fark eder. Dr. Choi April’in bir hastayla ilgilenmesi konusunda olumsuz fikirlere kapılır. Dr. Bekker ile birlikte Dr. Rhodes sebebiyle ameliyathanede meydana gelen bir kaza çok ciddi sonuçlar doğurabilir.

Will’in şahsi meseleleri Natalie ile aralarındaki ilişkiyi ve hastanedeki yaşamını etkilemeye devam eder. Dr. Bekker, Dr. Rhodes’un gönlünü almaya çalışır. Goodwin, Maggie’nin tehlikeli kararını sorgular ve Dr. Charles yeni bir arkadaşının kızına yardım eli uzatır.

Büyük bir kamyonetin panayır alanına girdiğine tanıklık eden Natalie ve Maggie, olay yerinde bazı zor kararlar vermek zorundadır. Chicago Med’in doktor ve hemşireleri, yardıma ihtiyacı olan hastaların akın akın gelmesi ile harekete geçerler. Dr. Charles’ın eski eşi şehre bazı haberlerle gelir.

Natalie ile Will’in arasına bir soğukluk girer. Dr. Charles eski eşine olan hisleri yüzünden zor zamanlar geçirir. Natalie ile Will’in arasına bir soğukluk girer. Dr. Charles eski eşine olan hisleri yüzünden zor zamanlar geçirir. Dr. Rhodes ve Dr. Bekker arasındaki şahsi sorunlar, hastanede problem yaratmaya devam eder.

Dr. Rhodes’a ameliyatın ortasında ameliyathaneden çıkıp gitmesine neden olan çok önemli bir telefon gelir.

Silahlı bir saldırgan, hastane çalışanlarını rehin alınca hastane geçici olarak kapatılır. Goodwin’in zor bir karar vermesi gerekir. Dr. Rhodes babasıyla geçirebileceği vaktin daralmaya başladığını fark eder.

Dr. Charles ve Dr. Manning, kendini zehirlediğini anladıkları bir hastayla ilgili ne yapacakları konusunda anlaşamaz. Dr. Rhodes, Dr. Bekker’a ciddi ithamlarda bulunur. Dr. Halstead’in Natalie’nin yeni erkek arkadaşı konusunda kuşkuludur ve Dr. Choi Bernie için endişelenir

Caroline bazı haberler vermek üzeredir ve ilişkileri konusunda ciddi bir karar vermesi için Dr. Charles’ı zorlar. Maggie kardeşinin yeni erkek arkadaşıyla tanışır ve tehlikenin kapılarına dayanmakta olduğunu fark eder. Büyük bir kayıp veren Dr. Rhodes’un dünyası başına yıkılır. Dr. Choi ve April ilişkilerini güçlendirecek olan, beklenmedik bir zorlukla karşı karşıya kalır.

Sezon finalinde Dr. Charles ve Caroline bazı büyük planlar yapar. Ava, Connor ile ilişkilerini sürdürebilmek için mücadele eder. Ajan Lee, Will’e hayatını tehlikeye atabilecek bazı bilgiler verir.