Dr. Rhodes beginnt ein Stipendium in der Herz-Thorax-Chirurgie, doch er hat Probleme mit seinem neuen Chef. Dr. Choi ist der neue Chefarzt. Dr. Charles macht Sarah ein interessantes Angebot, das sie unvorbereitet trifft. April wird mit ihrer kürzlich entdeckten Krankheit konfrontiert.

Dr. Manning und Dr. Rhodes behandeln getrennt voneinander komplizierte Fälle, bei denen es um kranke Babys geht, nur um dann festzustellen, dass die beiden Fälle eigentlich miteinander verbunden sein könnten. An anderer Stelle behandeln Dr. Halstead und Dr. Charles einen Obdachlosen mit einem fröhlichen Gemüt, der wertvolle Erkenntnisse liefert, die einen der Ärzte dazu veranlassen, ein oder zwei Dinge auf dem Weg zu lernen. Dr. Choi lässt sich einen Tag lang von einem Navy-Sanitäter begleiten, der sich mit den Folgen der Bandengewalt in der Stadt auseinandersetzt, während Dr. Reese versucht, das empfindliche Gleichgewicht zu verstehen, das in ihrer neuen Position erforderlich ist.

Dr. Manning und Jeff Clarke sind gezwungen, einer mysteriösen Krankheit auf den Grund zu gehen, als ein indonesischer Mann, der kein Englisch spricht, in höchster Not im Krankenhaus eintrifft. Maggie nimmt Dr. Halstead zu ihrer Familienzusammenführung mit. Dr. Rhodes nimmt eine komplizierte Herzoperation vor, ohne Dr. Latham zu konsultieren. Dr. Reese und Dr. Charles treffen auf eine Frau, die eine ungewöhnliche Schwangerschaft erlebt.

Bei mehreren Patienten wird die gleiche seltene Infektion festgestellt, woraufhin Dr. Charles' Tochter Robyn, eine Epidemiologin, hinzugezogen wird, um die gemeinsame Verbindung zu finden. Dr. Choi und Dr. Rhodes arbeiten an einem älteren Mann, der sich als sehr krank erweist, doch zwischen seinem Sohn und seiner jungen Freundin entsteht ein Konflikt über die beste Behandlung. Währenddessen versucht Dr. Reese, einem jungen Drogenabhängigen zu helfen, und Maggie kümmert sich um einen Patienten, der ihr sehr am Herzen liegt.

Ein Autounfall, der sich beim Chicago Marathon ereignet, hinterlässt ein Opfer in kritischem Zustand und stellt Dr. Halstead, April und ihren Bruder Noah, der im vierten Jahr als Assistenzarzt arbeitet, auf eine harte Probe, da sie vor Ort einen schwierigen Eingriff vornehmen müssen. Eine Mutter bringt ihr 8-jähriges Mädchen mit plötzlichem Hörverlust zu Dr. Manning, der sich um den Fall kümmern muss, der eine komplizierte Wendung nimmt. Dr. Choi kümmert sich um Olga, eine unterernährte Frau, was ihn dazu veranlasst, Dr. Charles hinzuzuziehen, um den Fall zu beurteilen. Währenddessen ergreift Goodwin Maßnahmen, um ihr Privatleben in Ordnung zu bringen.

Dr. Manning kümmert sich um eine junge Krebspatientin und kämpft damit, die Eltern über ihren schlimmen Zustand zu informieren. An anderer Stelle wird Dr. Reese von Danny, einem jungen Mann in Schwierigkeiten, kontaktiert und bittet Dr. Charles und Detective Lindsay um Hilfe bei der Lösung einer schwierigen Situation. Goodwin und Maggie tun ihr Bestes, um den Stau im Krankenhaus aufzulösen, und Dr. Rhodes verfeinert seine Instinkte, nachdem sowohl Dr. Latham als auch Dr. Halstead Dinge wahrgenommen haben, die er nicht wahrnimmt. In der Zwischenzeit beeindrucken ein jugendlicher Wissenschaftsfreak und seine Freunde Dr. Choi und Natalie mit ihrem Biotechniklabor.

Sharon Goodwins Jugendliebe kommt ins Krankenhaus, befindet sich aber in einer schwierigen Lage. Um finanziell wieder auf die Beine zu kommen, lässt sich Dr. Halstead von der Idee einer Hausarzt-App locken. In der Zwischenzeit wird eine junge Frau mit einer Herzinfektion von Dr. Rhodes gegen den Rat von Dr. Charles behandelt, und Reeses ehemalige Patientin, ein Opfer des Sexhandels, bittet sie um Hilfe.

Dr. Halstead und Dr. Manning haben es mit zwei verfeindeten Brüdern zu tun, die zusammengeführt werden, als einer von ihnen dringend eine Niere benötigt. Dr. Reeses ehemaliger Patient Danny gerät an einen Scheideweg. Dr. Rhodes und Dr. Latham behandeln ein 16-jähriges Mädchen mit einer genetischen Erkrankung, das operiert werden muss, dessen überfürsorgliche Mutter jedoch mit dieser Maßnahme nicht einverstanden ist. Ein Sträfling mit ungewöhnlichen Absichten bringt sich selbst ins Krankenhaus, und Dr. Charles mischt sich in das Privatleben seiner Tochter Robyn ein, sehr zu deren Missfallen. Währenddessen machen Dr. Halstead und April eine Entdeckung, die ihre Tuberkulose-Behandlung erschwert.

Die Herztransplantationspatientin von Dr. Rhodes und Dr. Charles wird in einen Autounfall verwickelt, der Probleme offenbart, die ihre Operation komplizieren könnten. Eine frühere Verhaftung bringt Maggie in Schwierigkeiten, als der festnehmende Beamte mit einer schweren Verletzung ins Chicago Med gebracht wird. An anderer Stelle müssen Dr. Manning und Dr. Halstead ihr Handeln verteidigen, als sie die Todesursache eines Patienten erklären müssen. In der Zwischenzeit versucht Dr. Halstead, einen unkooperativen Pferdejockey zu behandeln.

Es ist eine lange Nacht in der Friedhofsschicht im Chicago Med, besonders für Dr. Reese, die mehr als einmal Patienten für tot erklären muss. April wird zur Arbeit gerufen, sehr zum Leidwesen von Tate, der sie drängt, langsamer zu machen. In der Zwischenzeit überbringt Dr. Charles Dr. Latham wichtige Neuigkeiten, und Goodwin bittet Dr. Rhodes, sich um einen sehr ungewöhnlichen Patienten zu kümmern.

Dr. Manning und Dr. Charles behandeln ein jugendliches Mädchen mit sich rasch verändernden Symptomen, die alle verwirren. Dr. Choi und der Medizinstudent Jeff Clark treffen auf einen 19-jährigen harten Kerl, der mit starken Schmerzen ins Krankenhaus gebracht wird. Nachdem sie die Ursache der Schmerzen herausgefunden haben, wird die Situation schnell gefährlich und eine entschlossene Dr. Reese tut ihr Bestes, um zu helfen. Dr. Halstead muss sich mit einem schwierigen Fall befassen, der noch durch Dr. Stohl erschwert wird, der von einem Kamerateam verfolgt wird, um ein Werbevideo für das Krankenhaus zu drehen.

Dr. Rhodes überredet Dr. Latham, ihn auf eine medizinische Reise außerhalb der Stadt zu begleiten. Dr. Manning behandelt einen 8-jährigen Krebspatienten, der seinen Kampf aufgeben will. Anderswo wird eine ungesunde Frau mit Herzproblemen eingeliefert, die nicht auf die Ärzte hören will. Währenddessen arbeiten Dr. Choi, Dr. Charles und Dr. Reese an einem komplizierten Fall, bei dem es um eine Frau mit einer Persönlichkeitsstörung geht.

Das Chicago Med bereitet sich auf einen Zustrom von Traumapatienten vor, als eine Massenkarambolage vor dem Morgengrauen das Krankenhaus in die Bredouille bringt. Infolge des Sturms und der Notfälle werden die Vorräte knapp und Goodwin, Dr. Manning und Dr. Halstead müssen eine unmögliche Entscheidung treffen. Währenddessen kümmert sich Dr. Choi um einen schwer verbrannten Patienten, der noch einen letzten Wunsch hat, und Dr. Charles kümmert sich um einen aufgeregten Patienten.

Es grenzt an ein Wunder, wenn ein Traumapatient die Fahrt ins Krankenhaus überlebt, was Dr. Rhodes unter Druck setzt, den Mann am Leben zu erhalten. Dr. Choi und Dr. Manning haben Schwierigkeiten, den Ort der Infektion bei einem gelähmten Patienten zu diagnostizieren. Dr. Reese muss einen Sinn für einen trauernden Witwer finden, der sich auf ein Superheldenkostüm verlässt. In der Zwischenzeit drängt April Dr. Halstead dazu, unbewiesene Medikamente einzusetzen, um einem Patienten zu helfen, der keine anderen Möglichkeiten hat.

Dr. Reese wird von einem gestörten Teenager in einer psychiatrischen Einrichtung um Hilfe gebeten, und Dr. Manning versucht, den Eltern zu helfen, eine Entscheidung über die überraschende Schwangerschaft ihrer komatösen Tochter zu treffen. April beginnt, sich mit den Auswirkungen ihres Privatlebens auseinanderzusetzen. In der Zwischenzeit arbeiten Dr. Choi und Dr. Rhodes daran, ein junges Mädchen aus Ecuador zu retten, das mitten im Flug zusammengebrochen ist, und auch ihre Mutter, die große Opfer für ihre Tochter gebracht hat.

Ein Selbstmord erschüttert die Belegschaft. Dr. Choi und Dr. Halstead streiten sich darüber, wie ein Patient mit Schlaganfall-Symptomen zu behandeln ist. Die Familie gerät in Aufruhr, als ein Junge nach einem Sturz in einen Fluss behandelt wird. Dr. Reese wird darauf hingewiesen, wie wichtig es ist, aus Fehlern zu lernen.

Will wird mit einer moralischen Entscheidung konfrontiert, als seine ehemalige Lehrerin, Dr. Bella Rowan, mit einer lebensbedrohlichen Krankheit konfrontiert wird. Dr. Rhodes und Dr. Bardovi werden in eine heikle Situation verwickelt, als Rhodes mit dem Vater eines jungen Patienten bezüglich eines riskanten Eingriffs nicht einverstanden ist. Dr. Charles und Sarah behandeln einen ungewöhnlichen Fall mit einem Piloten, der bei Sarah Erinnerungen an den Selbstmord von Jason Wheeler weckt. Maggie geht bei der Ausbildung einer neuen Krankenschwester aggressiv vor.

Ein Hacker, der eine Lösegeldforderung stellt, legt das Computersystem des Krankenhauses lahm und zwingt die Ärzte, ihre Patienten ohne technische Hilfsmittel zu diagnostizieren. Eine gestresste Goodwin kämpft darum, das Krankenhaus über Wasser zu halten, als ein unerwarteter Besuch ihres Ex-Mannes Bert und seiner neuen Freundin die Lage noch verschlimmert. Dr. Choi und Noah nutzen seine frühere Erfahrung bei der Marine, um eine Kugel in einem Patienten mit einer Schusswunde zu lokalisieren. Währenddessen hat Sarah das Gefühl, dass Dr. Charles versucht, sie zu verdrängen, und Robins ungewöhnliches Verhalten beunruhigt Dr. Rhodes.

Die Dinge werden für Dr. Halstead persönlich, als sein Vater, der ihn nicht unterstützt, gegen seinen Willen in das Krankenhaus eingeliefert wird. Bei der Behandlung von Wills Vater denkt Dr. Rhodes über seine Beziehung zu seinem Vater nach. Dr. Charles mischt sich ein, als sich das seltsame Verhalten seiner Tochter Robin weiter verstärkt, und Dr. Choi kämpft darum, einem Teenager zu helfen, der verzweifelt versucht, seine sexuellen Triebe zu kontrollieren. Dr. Manning bekommt die Auswirkungen ihrer Arbeit als Mutter zu spüren, als ein kleiner Junge wegen Vernachlässigung eingeliefert wird. In der Zwischenzeit unterrichtet Sarah eine Gruppe von Highschool-Schülern mit Hilfe falscher Babypuppen über die Verantwortung, die mit der Geburt eines Kindes verbunden ist.

Dr. Rhodes kämpft um eine Mutter, die verzweifelt versucht, ihrer Tochter zu helfen, den Krebs zu besiegen. Dr. Charles bittet Sarah, die psychologische Beurteilung seiner Tochter Robin durchzuführen. Als Will und Dr. Manning bei der Arbeit mehr Zeit miteinander verbringen, greift Nina zu extremen Maßnahmen, um Wills Aufmerksamkeit zu bekommen. In der Zwischenzeit setzt Dr. Choi Noah unter Druck, als eine Stelle als Assistenzarzt frei wird.

Dr. Rhodes stellt Dr. Charles und andere Krankenhausmitarbeiter wegen der richtigen Behandlung für Robin zur Rede. Dr. Manning bittet Det. Halstead um Hilfe, als sich ein heikler Fall, in den ein junges Mädchen verwickelt ist, in ein Verbrechen verwandelt. Dr. Choi und April arbeiten gemeinsam an einem widersprüchlichen Fall. Währenddessen hilft Goodwin einem Freund in Not, und die Ärzte sind überrascht, als sie erfahren, wer der neue Assistenzarzt ist.

Ein neuer angesagter Arzt kommt ins Chicago Med und macht Dr. Rhodes Konkurrenz. Dr. Halstead und Dr. Manning arbeiten zusammen, um einen syrischen Flüchtling ohne Krankenakte zu diagnostizieren. Als Robin wegen weiterer Komplikationen wieder ins Krankenhaus eingeliefert wird, wählt Dr. Reese einen anderen Behandlungsansatz für sie. Dr. Charles wird von Goodwin herausgefordert während Noah eine Abschlussfeier ausrichtet, die alle zusammenbringt.