Rhodes rozpoczyna pracę na oddziale chirurgii klatki piersiowej. Od początku ma problemy z nowym przełożonym. Doktor Choi zostaje szefem rezydentów. Sarah otrzymuje wyjątkową szansę.

Dwa skomplikowane przypadki chorych niemowląt mogą okazać się powiązane w zaskakujący sposób. Do szpitala trafia pewien optymistycznie nastawiony bezdomny. Ma on dla lekarzy cenne uwagi.

Tajemnicza choroba zostaje wzięta pod lupę, kiedy w szpitalu zjawia się Indonezyjczyk w złym stanie. Maggie zabiera doktora Halsteada na rodzinne spotkanie. Głęboko skrywane tajemnice wychodzą na jaw.

Kilkoro pacjentów dotyka ta sama rzadka infekcja. Sprawę tę musi zbadać epidemiolożka. Do szpitala trafia starszy pan, a między lekarzami wybucha konflikt na temat tego, jak mu najlepiej pomóc.

Podczas maratonu dochodzi do wypadku samochodowego. Zmusza to do działania Halsteada, April i jej brata rezydenta, którzy są na miejscu zdarzenia. Tymczasem pojawiają się komplikacje.

Doktor Reese ponownie spotyka nastolatka z problemami. Manning przyjmuje młodą pacjentkę z rakiem. Nie potrafi powiedzieć jej rodzicom o ciężkim stanie ich córki. Na oddziale robi się zator.

Goodwin spotyka mężczyznę, który był jej miłością z czasów dzieciństwa, kiedy trafia on do szpitala w ciężkim stanie. Doktor Halstead zostaje wciągnięty w nowe przedsięwzięcie biznesowe.

Skłóceni bracia godzą się, kiedy jeden z nich pilnie potrzebuje nerki. Do szpitala trafia nastolatka z chorobą genetyczną. Leczeniu dziewczyny sprzeciwia się jej nadopiekuńcza matka.

Do szpitala w kiepskim stanie trafia dwóch zawodników MMA. Doktor Charles musi ocenić gotowość pacjenta do przeszczepu serca, Jeff decyduje się na wyznanie, doktor Stohl wraca z urlopu, a April odkrywa u siebie komplikacje.

Dla doktor Reese długa praca na nocnej zmianie okazuje się trudna. Tymczasem April zostaje wezwana do szpitala, a Tate zmusza, by zwolniła tempo. Doktor Charles ma ważną wiadomość, a doktor Rhodes musi operować tajemniczego pacjenta.

Do szpitala trafia nastolatka. Jej błyskawicznie zmieniające się objawy są zagadką dla lekarzy. Młody chłopak zostaje przyjęty w ciężkim stanie, a sytuacja szybko robi się niebezpieczna. Ekipa filmowa nagrywa materiał promujący szpital, a doktor Latham decyduje się na ważne wyznanie.

Doktor Rhodes i doktor Latham udają się służbowo do innego szpitala. Dla doktora Lathama okazuje się to poważną próbą. Tymczasem doktor Manning przyjmuje młodego pacjenta onkologicznego. Chora kobieta trafia na oddział i nie chce słuchać lekarzy, a inna pacjentka ma zaburzenia osobowości.

Podczas zamieci dochodzi do karambolu. Zmusza to kadrę szpitala do pracy na pełnych obrotach. Rhodes i Latham selekcjonują napływających poszkodowanych. Ograniczone środki wywołują stanięcie przed trudnymi decyzjami. Mocno poparzony człowiek ma ostatnią prośbę, natomiast w poczekalni niecierpliwy pacjent wszczyna awanturę.

Doktor Rhodes przyjmuje pacjenta, którego wypadek stał się medialną sensacją. Tymczasem April zaprzyjaźnia się z młodą kobietą chorą na serce, infekcja u sparaliżowanego mężczyzny powoduje problemy, a wdowiec w żałobie ratuje się strojem superbohatera.

Nastolatka z problemami, przebywająca na oddziale psychiatrycznym, kontaktuje się z doktor Reese. Kobieta w śpiączce niespodziewanie okazuje się ciężarna. April musi poradzić sobie z komplikacjami w życiu osobistym, a młoda mieszkanka Ekwadoru mdleje podczas lotu.

Kadrą szpitala wstrząsa samobójstwo. Doktor Choi i doktor Halstead spierają się o metody leczenia pacjenta z objawami udaru. Rodzinne problemy wychodzą na jaw, kiedy do szpitala trafia chłopak po upadku do rzeki. Z kolei doktor Reese przekonuje się o konieczności nauki na błędach.

Will próbuje ratować byłego wykładowcę, któremu grozi śmiertelna choroba. Poza tym doktor Rhodes spiera się z ojcem młodego pacjenta odnośnie ryzykownego zabiegu. Lekarze zajmują się nietypową sprawą związaną z pilotem, a Maggie okazuje się surową nauczycielką pielęgniarstwa.

Wybucha zamieszanie, kiedy szpitalny system komputerowy pada ofiarą hakera, domagającego się zapłaty okupu. Poza tym Goodwin zostaje niespodziewanie odwiedzona przez byłego męża i jego partnerkę. Choi i Noah muszą odnaleźć kulę w ciele pacjenta, Sarah czuje się zepchnięta na margines, a dziwne zachowanie Robin kończy się dramatycznie.

Lekarze mierzą się z problemami rodzinnymi. Ojciec doktora Halsteada zostaje przyjęty do szpitala. Doktor Rhodes zastanawia się nad swoją relacją z ojcem. Zachowanie Robin staje się jeszcze dziwniejsze. Doktor Manning czuje się zmęczona łączeniem macierzyństwa i pracy, a Sarah uczy licealistów, jaką odpowiedzialność niesie ze sobą posiadanie dziecka.

Skomplikowany przypadek medyczny dotyczy chorej rodziny. Doktor Charles prosi Sarah, żeby zbadała psychiatrycznie jego córkę. Will i doktor Manning spędzają więcej czasu ze sobą w pracy, a doktor Choi wywiera presję, kiedy zwalnia się miejsce na rezydenturze.

Doktor Rhodes rzuca wyzwanie doktorowi Charlesowi i reszcie kadry w sprawie leczenia pacjentki. Z kolei doktor Manning szuka pomocy detektywa, kiedy przypadek młodej dziewczyny okazuje się wynikiem przestępstwa, doktor Choi i April spierają się na temat postępowania medycznego, Goodwin pomaga bliskiej osobie, wybrany też zostaje nowy rezydent.

W finale drugiego sezonu pojawia się nowy lekarz i rozpoczyna rywalizację z doktorem Rhodesem. Doktor Halstead i doktor Manning łączą siły podczas terapii syryjskiego uchodźcy, który nie ma dokumentacji medycznej. Doktor Reese zmienia podejście do leczenia Robin. Doktor Charles odpowiada na wyzwanie doktor Goodwin, a Noah organizuje imprezę z okazji uzyskania dyplomu.