Un train déraille le jour de l’inauguration du nouveau service des urgences du Chicago Med. Le docteur Connor Rhodes, le nouvel urgentiste présent à bord du train, arrive en plein massage cardiaque de Jorge Mendelez qu’il refuse de laisser à Will Hastead, résident du service. Celui-ci prend en charge Gina, inconsciente, mère porteuse du couple Donahue, pendant que Nathalie Manning s’occupe de Rachel, une fillette à la jambe cassée qui réclame son papa. April Sexton et Maggie Lockwood, les infirmières, promettent de le retrouver. Après avoir stabilisé Jorge malgré la maladresse de Sarah Reese, l’interne, Rhodes prend en charge Jamie, un jeune homme atteint de la mucoviscidose, habitué du Chicago Med.

Lorsqu’une adolescente est retrouvée inconsciente à proximité de l’hôpital après avoir abandonné son bébé tout juste né, Ethan, Natalie et Connor ont des avis très partagés sur la question. Après avoir renvoyé chez lui un patient qui semblait hypocondriaque, Will se voit avec stupéfaction devoir opérer ce même patient en urgence à cause d’un infarctus. Sarah et Charles s’occupent d’une dame âgée qui présente des symptômes de démence sénile. Connor reçoit une visite inattendue.

Une fusillade a lieu dans un cinéma. Les urgences du Chicago Med sont saturées. Une jeune maman décède après avoir été piétinée dans la panique. Ayant fait don de ses organes, ils sont prélevés et emportés pour être greffés à des malades dans le pays. Le tireur est neutralisé par Richard Miller, un civile armé, dont l’héroïsme est instantanément loué par les médias et les réseaux sociaux. Le tireur, Peter Wallace, un jeune homme âgé de 17 ans, arrive, entre la vie et la mort. Seule une greffe de foie pourrait le sauver.

CROSSOVER: "L'âme du 51" (Chicago Fire S04E10) (1) / "Erreur de diagnostic" (Chicago Med S01E05) (2) / "Serment d'hypocrite" (Chicago P.D. S03E10) (3)

Rhodes et Zanetti opèrent en urgence Hermann, dont l'état s'est aggravé. Jay, le frère policier de Will, l'interroge sur les premiers soins de Rhodes. La réponse de Will aggrave ses doutes et ceux de ses amis pompiers. Remis en cause, Rhodes se dispute avec Zanetti. Deux patientes sous chimiothérapie pour un cancer dont n'apparaît aucune trace, sont admises dans un état grave qui se détériore sans raison. La tentative de suicide de l'une d'elles conduit le docteur Charles à mener son enquête, avec l'aide de Jay. Noah, le frère de April débute son internat.

Le docteur Rhodes prend en charge un frère et une sœur, gravement blessés après avoir voyagé clandestinement dans le train d'atterrissage d'un avion. Malgré ses protestations et après la mort de son frère, la jeune femme est rapatriée de force au Mexique. Alors qu'elle doit accoucher, le docteur Manning charge Sarah Reese d'annoncer à des parents que leur fils est atteint d'une maladie incurable. Le père de Connor Rhodes fait don à l'hôpital d'un million de dollars pour la construction d'un nouveau service de pyschiatrie baptisé "Elizabeth Rhodes", du nom de son épouse décédée.

April doit traiter un patient atteint de «générosité compulsive» après un A.V.C. De son côté, Sam est mise en convalescence après une blessure au coude et se dispute avec Connor à propos de son implication dans son métier. Quant à Sharon, elle met son poste en danger lorsqu’elle décide de se mouiller pour sauver la vie d’une jeune patiente en attente de greffe de moelle osseuse.

Un prince saoudien est admis à l'hôpital pour une opération à cœur ouvert. C'est le docteur Downey, chirurgien réputé, qui effectue l'opération. Personnage excentrique mais brillant, il remarque les talents du docteur Rhodes et lui demande de l'aider pour l'intervention. Pendant ce temps, Natalie Manning, de retour après son congé de maternité, prend en charge une patiente de treize ans qui, d'après son père, souffre d'une maladie mitochondriale. Mais Will conteste ce diagnostic.

Touché par l'état de santé de Jennifer Baker, Will lui propose d'intégrer l'essai clinique du labo de Zoé. Mais la jeune femme, qui a demandé à ne pas être ranimée, refuse. Pendant ce temps, Ethan Choi soigne Olivia Gray, professeur de mathématique bipolaire dont le traitement attaque l'organisme. De son côté, le docteur Downey intervient au bloc sur l'un des patient de Rhodes et lui propose de devenir son assistant, mais ce dernier rejette l'offre.

Will se fait rappeler à l’ordre par Sharon après qu'il ait décidé de réanimer Jennifer Baker contre sa volonté. Empêtrée dans ses choix d’internat, Sarah reçoit l’aide d’April et de Maggie. Ethan et Sarah doivent traiter un jeune patient, joueur de hockey, qui semble souffrir d’une maladie héréditaire. De son côté, Connor a du mal à suivre le rythme imposé par le docteur Downey, ce qui affecte sa relation avec Sam. Natalie et Will sont en désaccord à propos d’un patient qui souffre de diabète.

Madame Baker est atteinte d'un cancer à un stade avancé, elle décide de poursuivre l'hôpital et le docteur Will Halstead qui avaient décidé de la réanimer contre sa volonté. Après avoir examiné un patient trouvé inconscient chez lui, Connor et Reese comprennent qu'il souffre d'une grave maladie qui le condamne à brève échéance. Reese apprend que ce patient était suivi par le docteur Unger, mais qu'il n'a pas su diagnostiquer sa maladie à temps. Elle découvre également que ce médecin n'en est pas à sa première erreur médicale et elle décide d'en parler à Goodwin. Ken Gallagher ne supporte plus le dispositif d'assistance ventriculaire qui soutient l'activité de son coeur. Il demande à Connor de lui retirer.

Maggie s'interpose lorsqu'un policier insiste pour prélever du sang à un jeune homme coupable de conduite en état d’ivresse. Et elle finit en garde à vue. Sharon va faire tout son possible pour tirer son amie de ce mauvais pas. Pendant ce temps, les urgences ne désengorgent pas et April, qui remplace Maggie, est débordée. Pour Natalie, il semble que le bébé qu'elle soigne, présente les symptômes du bébé secoué. Quant à Sarah et le Docteur Charles, ils soignent un avocat, Monsieur Dietrich, pour lequel le docteur Charles fait un diagnostic qui semble plus que hâtif…

Halstead et Goodwin doivent annoncer au mari d'une femme en état de mort cérébrale souhaitant collecter ses ovules, qu'elle portait un stérilet. Le docteur Charles propose son aide à l'un des patients du docteur Choi qui a tenté de se couper le bras. April se rapproche du père d'un petit garçon qui a avalé des aimants. Sarah, qui attend et redoute son affectation, trépane un patient sur ordre de Choi et lui sauve la vie. La belle-mère de Natalie insiste pour qu'Owen soit baptisé.

Un patient se blesse volontairement à l'accueil des urgences pour être admis à l'hôpital. Il prétend entendre son cœur battre dans sa tête. Le docteur Choi pense au départ qu'il s'agit d'un stress post-traumatique lié à la guerre. Mais après des examens, il comprend que l'origine de ses souffrances est bien physique, mais aucun traitement n'est possible. Le docteur Manning soupçonne un père de maltraitance sur son fils. Elle demande son avis au docteur Charles qui comprend que le garçon est en réalité victime de son frère aîné, âgé de dix ans. Il en parle à leurs parents qui font preuve d'un déni catégorique.

Lorsqu’April découvre que Noah revend des poches de vitamines aux amis footballeurs de Tate, elle remet en question sa relation avec ce dernier. Natalie et le docteur Charles traitent une adolescente qui ressent de vives douleurs à l’estomac. Pourtant, elle refuse toute forme de drogue, de peur de devenir dépendante comme son père, toxicomane. Sarah et Will doivent soigner Andy, une vieille connaissance de Will, qui le tyrannisait au lycée.

Le JCAHO, la commission de contrôle des hôpitaux de Chicago, est en visite d'inspection au Chicago Med. Les capacités d'un patient souffrant d'une forme de démence dégénérative dont l'état nécessiterait une chirugie cardiaque intriguent le docteur Charles, qui demande à Rhodes un examen complémentaire. La gestion d'un grain radioactif de curiethérapie expulsé par un patient désorganise les urgences.

Un patient est admis avec une fracture du tibia mais dès son arrivée, il est victime d'une crise de délire due à l'abus d'alcool. Will décide alors de profiter de son séjour à l'hôpital pour mettre en place un protocole de désintoxication, mais le patient refuse et son état de santé se dégrade gravement.

Alors que Sarah s’apprête à se rendre avec Joey à sa cérémonie de remise de diplôme, une question plus importante la taraude : est-elle vraiment faite pour la pathologie ? Toute l’équipe des urgences est affectée en voyant arriver le docteur Downey sur un brancard. Très vite, Connor apprend qu’une tumeur s’est développée dans son cerveau et qu’on ne peut pas l’opérer.