Die große Eröffnung der Notaufnahme des Chicago Med wird durch die Opfer eines Hochbahnunfalls gestört, was die Mitarbeiter an ihre Grenzen bringt.

Dr. Choi behandelt eine junge Mutter, die ihr neugeborenes Baby in einer Gasse ausgesetzt hat, während die Mitarbeiter schwierige Entscheidungen über die Zukunft des Teenagers treffen müssen. Auch ein Hypochonder mit Brustschmerzen wird behandelt, ebenso wie ein Patient, der möglicherweise an Demenz leidet.

Dr. Rhodes muss sich mit seiner Vergangenheit auseinandersetzen, als er einen engen Familienfreund behandelt, der von einem Glas aufgespießt wurde, was ihn mit seiner Schwester zusammenbringt. In der Zwischenzeit muss sich eine Musikerin für eine Operation entscheiden, die ihr Leben retten, aber ihr Gehör zerstören könnte.

Die Ärzte behandeln die Opfer einer Schießerei in einem Kino, während Sharon Goodwin versucht, die Presse in Schach zu halten. Ein Teenager mit einer Essstörung wird behandelt, aber Dr. Charles' Methoden stoßen bei anderen auf Unverständnis. Die Mitarbeiter werden mit einem rassistischen Patienten konfrontiert.

Ein Mitglied der Feuerwache 51 klammert sich an sein Leben und erleidet eine plötzliche Verschlechterung, während das medizinische Personal sich beeilt, ihn zu behandeln. Währenddessen bereitet sich Dr. Natalie Manning auf ihre Schwangerschaft vor und Mitglieder der Chicagoer Polizei untersuchen den Fall einer Frau, die aus einem Feuer gezogen wurde.

Das Crossover beginnt bei Chicago Fire S04E10 Einer von uns (I). Es geht weiter mit Chicago P.D. S03E10 Gottkomplex (III).

Dunkle Familiengeheimnisse kommen ans Licht, als Dr. Rhodes' Vater für eine große Spende an das Krankenhaus geehrt wird. In der Zwischenzeit taucht das Ministerium für Heimatschutz auf, als zwei verletzte blinde Passagiere aus dem Flugzeug ins Krankenhaus gebracht werden, und Dr. Sarah Reese muss einem Jungen eine herzzerreißende Nachricht überbringen.

Sharon Goodwin setzt ihren Job für einen Patienten aufs Spiel, der eine lebensrettende Knochenmarkstransplantation benötigt. In der Zwischenzeit kümmert sich April um einen Obdachlosen, Dr. Mannings Eltern treffen ein, und ein Paar wird bei seinem ersten Date von einem Fahrer mit Fahrerflucht verletzt.

Dr. Manning kehrt aus dem Mutterschaftsurlaub zurück und behandelt einen Teenager mit einer Vorgeschichte von medizinischen Problemen. In der Zwischenzeit kümmert sich Dr. Choi um einen ehemaligen Marinekameraden; ein saudischer Prinz kommt für einen chirurgischen Eingriff, aber nur von einem hochkarätigen Chirurgen; und zwischen Sarah und einem Labortechniker entwickelt sich eine Romanze.

Dr. Halstead setzt seine Karriere aufs Spiel, als er sich der Anordnung der Familie eines todkranken Krebspatienten widersetzt. In der Zwischenzeit behandeln April und Dr. Reese einen Obdachlosen, und Choi's persönliche Probleme kommen zum Vorschein, während er sich um einen bipolaren Patienten kümmert.

Dr. Rhodes und Dr. Choi geraten über die letzte Entscheidung eines sterbenden Patienten aneinander. In der Zwischenzeit wird eine anhängige Klage gegen Dr. Halstead vorangetrieben, und die Ärzte versuchen, einen Patienten mit einer fehldiagnostizierten, fleischfressenden bakteriellen Krankheit zu retten.

Schwester Lockwood wird verhaftet, als sie Stellung bezieht. In der Zwischenzeit muss sich Dr. Halstead mit einer anhängigen Klage gegen ihn auseinandersetzen; die Verletzungen eines Babys werden in Frage gestellt; Dr. Charles hat mit persönlichen Problemen zu kämpfen; und es gibt Verdachtsmomente bezüglich eines Patienten, der von einem Auto angefahren wurde.

Ein Ehemann stellt nach dem Tod seiner Frau einen Antrag; Dr. Charles versucht, einen Patienten zur Vernunft zu bringen, der seinen eigenen Arm von seinem Körper entfernt haben will; ein Kind kommt in die Klinik, nachdem es Magnete verschluckt hat; Sarah denkt in letzter Minute über ihre Assistenzzeit nach.

Ein unberechenbarer Patient taucht auf und behauptet, dass sein Herz in seinem Kopf hämmert, während er drastische Maßnahmen ergreift, um es zu stoppen. Außerdem hilft Dr. Manning einem Jungen mit einem gebrochenen Handgelenk, aber sie ahnt, dass es tiefere Probleme gibt; Dr. Rhodes beeindruckt mit seinen Fähigkeiten; und Will erhält Nachrichten über einen Rechtsstreit.

Ein jugendlicher Patient mit Unterleibsschmerzen weigert sich entschieden, Medikamente zu nehmen. Währenddessen wird Dr. Halstead bei der Behandlung einer Patientin mit seiner Vergangenheit konfrontiert; eine schwangere Frau tut alles in ihrer Macht Stehende, um das Kind nicht zur Welt zu bringen, und Dr. Rhodes versucht, familiäre Probleme zu vermeiden.

Dr. Rhodes und Dr. Downey streiten sich darüber, wie ein Patient mit verschiedenen Gesundheits- und Herzproblemen zu behandeln ist. In der Zwischenzeit kommt exzessives Horten in einer Wohnung ins Spiel, als es darum geht, einem Mann mit einer Beinverletzung zu helfen; eine Patientin wird von ihrem eigenen Hund gebissen; und eine Kommission stattet dem Krankenhaus einen Überraschungsbesuch ab, um es zu bewerten.

April und Dr. Halstead streiten darüber, wie ein alkoholkranker Obdachloser mit gebrochenem Bein zu behandeln ist. Außerdem trauert Dr. Manning weiter um den Tod ihres Mannes; zwei ältere Frauen mit denselben Symptomen haben eine überraschende Verbindung; Halstead überdenkt ein Jobangebot in Kalifornien.

Im Finale von Staffel 1 behandelt Dr. Rhodes seinen Mentor und Goodman muss sich persönlichen Problemen stellen. Außerdem: April kümmert sich um einen verstörten Patienten; Dr. Mannings Vergangenheit holt sie ein; und Sarahs Abschlussfeier rückt näher, aber sie ist noch unschlüssig über ihre Zukunft.