Ti år etter at dyrene ble leget på bekostning av sterilisering av menneskeheten, oppstår en ny bølge av mystiske angrep. Jackson og teamet må nok en gang samles.

En sammenheng mellom hybridangrepene avdekkes. Mitch møter en kvinne som hevder å være datteren hans. Sterilitetsforskningen til Abraham blir farlig.

Abe og Dariela vurderer drastiske skritt for å beskytte familien. Jamie og Clementine utfører et risikabelt kirurgisk inngrep på Mitch.

Hybridene nærmer seg New York. Abe og Dariela går sammen med teamet i et forsøk på å avsløre kreftene som driver dyrene.

Jamie er i fengsel og planlegger å involvere Mitch og Logan i jakten på Hyrdene. Jackson avslører familiens skjebne for Tessa i Mexico.

Mitch prøver å redde Clementine fra fangevokterne. Et glimt av fortiden avslører sannheten om Abigails forbindelse til hybridene.

Teamet prøver å redde sønnen til Dariela og Abe og de andre savnede barna. Mitch og Jamie treffer et kjent fjes fra fortiden.

Abigail tar skritt for å fremme den skjulte planen sin når hun tar Jackson som gissel og avhører ham. Teamets fly får problemer i luften.

Teamet sporer Mitch til København og møter alter egoet hans, Mr. Duncan. Logan drar til Korea for å undersøke et hybridhi.

Abigail klamrer seg til livet, og Jackson ber Abe om hjelp. Jamie tilbyr Mr. Duncan en avtale.

Giftige sporer sperrer teamet inne i flyet. Fødselen til Clementine er i gang, men det oppstår komplikasjoner.

Når en plutselig krise fører til at teamet blir strandet i hybridsonen, organiserer Tessa og Dariela en redningsaksjon.

Jackson og teamet setter opp farten for å slå av den siste senderen mens hybridene forsøker å bryte barrieren. Abigail prøver å få tak i babyen til Clementine.