Vuelven Las Chanel, ya graduadas de la universidad y ahora dentro de un hospital abandonado comprado por Cathy Munsch. Dos años después, Las Chanel, Hester y Zayday, son ahora trabajadoras del hospital. Todas se verán envueltas en otro misterio lleno de casos médicos muy extraños.

Un paciente llamado Tyler visita el hospital con la esperanza de curarse de una enfermedad espantosa, pero en lugar de eso encuentra el amor. En tanto, Chad regresa para recuperar el corazón de Chanel y en el camino descubre el oscuro secreto de Brock. Además, después de otro encuentro con el asesino, Cathy le pide ayuda a Denise Hemphill.

Decididas a averiguar quién es el asesino, Munsch, Denise (b) y las ‘chanels’ interrogan a Hester, así como a la única – o único – sobreviviente de la masacre de Halloween. Mientras eso pasa, Chad acusa a Brock de ser el asesino y al mismo tiempo hace una propuesta interesante a Chanel. En tanto, una nueva paciente con un trastorno escandaloso hace que Chanel #3 y Cassidy se acerquen más, mientras otra víctima frustrará una celebración.

Con el propósito de atraer al asesino, Dean, Denise, y Allan darán una fiesta en el hospital. Chanel intentará comunicarse con la última victima desde más allá de la tumba. Un brote sorprenderá al hospital cuando comience la fiesta, y caerá otra víctima.

Munsch se ve obligada a acudir a las autoridades mientras atrae a nuevos pacientes, Zayday y Chanel #5 visitan a alguien vinculado al hospital y la llegada de un nuevo paciente hace que el personal enloquezca.

El instituto C.U.R.E. necesita donaciones de sangre por atender a tantos pacientes, por lo que Munsch y Chanel inician una campaña de donaciones. Por otro lado, Hester encuentra la manera de entrar a trabajar en el hospital.

Munsch dispone una cirugía de riesgo para Brock, cuya mano empieza a expresar una personalidad diferente. Asimismo, Chanel #3 obliga a Cassidy a someterse a una prueba psicológica. En tanto, Ingrid da rienda suelta a un tortuoso plan.

Aparece un antiguo amante de Munsch en el hospital con la intención de reconquistarla. Zayday y Chamberlain elaboran un plan que podría desvelar el origen del asesino de Green Meanie.

Brock realiza una operación a vida o muerte a la decana Munsch. Por otro parte, y mientras Hester trata de ponerse a salvo, el Green Meanie ejecuta su plan de venganza.