Het is 2022. Een dodelijk virus heeft de planeet schoongeveegd. Er is nog één man op aarde: Phil Miller (Will Forte). Vroeger was hij een doorsnee man die van zijn familie hield en zijn werk haatte. Nu zoekt Phil in zijn ruimtecapsule het land af naar andere overlevenden. Hij heeft elke stad en buitenpost in de Verenigde Staten, Mexico en Canada bezocht. Hij vond niemand. Als hij terugkeert naar zijn woonplaats Tucson, beseft hij dat hij bijna zeker het laatste levende wezen op aarde is. Hij wil alleen maar dat wie dan ook hem in Tucson vindt. Bij voorkeur een vrouw.

Phil begint te beseffen dat ondanks zijn gebeden om een andere levende persoon te vinden - een vrouw - Carol eindeloos kritisch en vervelend is. In het begin geeft hij toe aan haar regel-volgende eigenaardigheden, maar al snel begint hij haar aanwezigheid te verafschuwen. Phils problemen nemen alleen maar toe als Carol in het huis naast hem komt wonen en zegt dat het hun verantwoordelijkheid is om de wereld te herbevolken... een vooruitzicht dat geen van beiden pleziert. Ondanks hun verschillen, beginnen Phil en Carol een zekere mate van harmonie te vinden, maar de wapenstilstand is van korte duur wanneer Carol Phil een nieuwe eis stelt.

Ondanks zijn knagende gevoel (of wanhoop) dat er nog iemand beters langs kan komen, raakt Phil verloofd met Carol. Terwijl ze bezig is om alles in orde te krijgen voor hun grote dag, geniet hij van zijn geïmproviseerde vrijgezellenfeest. Daarbij hoort een afscheid van zijn etalagepopvriendin die, ondanks dat ze een pop is, aantrekkelijker voor hem is dan Carol. Later in de kapel gaat het niet helemaal zoals gepland en Phil moet beslissen of hij met Carol en haar ergernissen wil leven of alleen moet blijven.

Phil is geschokt door de plotselinge verschijning van Melissa, een mooie, grappige, vriendelijke mede-overlevende, en het wordt al snel duidelijk dat hij spijt heeft van zijn huwelijk met Carol. Wanneer Melissa zich in de stad vestigt, flirt Phil onbeschaamd en begint hij meer aandacht aan haar te besteden dan aan zijn vrouw. Terwijl Carol en Melissa een band beginnen te krijgen over het leven in hun nieuwe wereld, probeert Phil tijd alleen te vinden met Melissa. Als Melissa bekent dat ze eenzaam en geil is, weet Phil precies wat hij moet doen.

Na Melissa's dronken bekentenis van eenzamheid en geilheid, begint een wanhopig geile Phil te zoeken naar argumenten om Melissa te overtuigen om seks met hem te hebben - en Carol te overtuigen het toe te staan. Hij beweert dat als hij geen seks heeft met Melissa, de toekomstige kinderen van hem en Carol seks met elkaar moeten hebben. Hij stelt vast dat Melissa 'voor' het opnieuw bevolken van de aarde is. In het proces slaagt hij erin om beide vrouwen te overtuigen dat hij een smeerlap is (en dat is hij)... maar ze zijn het er ook mee eens dat Phil een punt heeft.

Phil wordt gefrustreerd en jaloers door de komst van de geniale, verlegen en erg aardige - en zwaarlijvige - Todd, maar Melissa en Carol zijn blij. Vooral Melissa, die geen seks hoeft te hebben met Phil nu er iemand anders is om de aarde mee te bevolken. Het blijkt dat Melissa en Todd veel gemeen hebben, en Carol plant activiteiten om de al flirtende twee dichter bij elkaar te brengen, terwijl Phil inefficiënt probeert om hun ontluikende romance in de kiem te smoren. Wanneer zijn wanhopige uitvlucht faalt, zal Phil een nieuwe tactiek moeten proberen: eerlijkheid.

Carol zet Phil onder druk om haar bij hem te laten intrekken, maar Phil heeft het te druk met wrok voelen over de getalenteerde en aanbeden Todd. Als hij een koe vindt - het eerste levende dier dat een van hen heeft gezien sinds de catastrofe - ziet hij dat als een manier om zijn belang voor de anderen te bewijzen. Maar uiteindelijk stelt hij ze teleur als hij het wil doden voor hamburgers. Zij willen de koe in leven houden voor melk, en het blijkt dat Todd zijn jeugd 's zomers doorbracht op de zuivelboerderij van zijn oom en weet hoe hij voor een koe moet zorgen. Hij weet ook hoe hij moet melken en boter, kaas en yoghurt kan maken. Op een avond steelt Phil de koe en probeert Todd erin te luizen, maar zijn plan gaat niet helemaal zoals gehoopt.

Phil vindt het niet leuk om bij Carol te wonen, die hem gek maakt. Maar als de twee prachtige vrouwen, Erica en Gail, in Tucson aankomen, komt Phils wens om het opnieuw te doen uit. Hij vertelt de flirtende en leuke vrouwen dat hij de laatste man op aarde is en verbergt het bestaan voor de anderen voor hen. Als ze zijn trouwring zien, roept hij sympathie op door te beweren dat zijn vrouw al lang dood is. Hij begint een dubbelleven te leiden en is gelukkiger dan hij in lange tijd is geweest.

Wanneer Phil betrapt wordt met zijn broek uit, probeert hij zich uit zijn hackelijke situatie te liegen door stellig te beweren dat hij slachtoffer van een grap is. Phil komt met een stom plan om Carol voor zich te winnen. Nadat Phil al zijn zonden opbiecht, stelt Carol hem een ultimatum.

Nadat Phil en Carol hun besluit aan de groep bekendmaken, bevindt Phil zich in een spannende nieuwe positie met Gail en Erica. Echter, wanneer Phil probeert een billboard te veranderen zodat hij zijn hete datingleven niet in de weg staat, bevindt hij zich in een levensbedreigende situatie. Om hem te redden, komt er een andere man genaamd Phil Miller, die op iedereen indruk maakt met zijn militaire vaardigheden, goede uiterlijk en intelligentie. Phil wil een ontmoeting met zijn nieuwe rivaal, maar dat pakt niet goed voor hem uit.

De vrouwen rivaliseren om de nieuwe Phil, terwijl de oude Phil - nu 'Tandy' - worstelt met de nieuwe dynamiek. Tandy probeert zijn positie als president te gebruiken om de orde te herstellen, maar doet uiteindelijk meer kwaad dan goed. Om Phil te imponeren met een leugen, wordt Tandy gedwongen om jalapeño's te planten. Nadat Phil en Carol gehoord zijn, sluiten Tandy en Todd een pact.

Tandy stelt iets voor dat Todd tegen hem keert. Nadat de nieuwe Phil een doorbraak laat zien die de groep kunnen helpen, saboteert Tandy de boel, wat leidt tot een bekentenis van Todd. Na een ouverture van Carol belandt Tandy in de woestijn in een levensgevaarlijke situatie.