Después que un virus acabara con la humanidad, Phil Miller (Will Forte), el último hombre sobre la Tierra, recorre América del Norte en busca de sobrevivientes sin encontrar a nadie. Antes de suicidarse, conoce a Carol Pilbasian (Kristen Schaal), la última mujer sobre la tierra.

Carol intenta que Phil respete las reglas de la civilización antes que el virus atacara para que los dos puedan repoblar nuevamente la Tierra.

Carol y Phil conocen a Melissa Shart (January Jones), acontecimiento que hace dudar a Phil sobre su matrimonio.

Carol está de acuerdo que Phil tenga que mantener relaciones sexuales tanto con ella como con Melissa para poder repoblar la Tierra, pero los intentos de Phil para impregnar a Melissa se ven interrumpidos por la llegada de Todd (Mel Rodríguez), el penúltimo hombre sobre la Tierra.

Carol trata de unir a Todd con Melissa como pareja, pero Phil intenta separarlos.

Phil comienza a enloquecer al saber que Todd y Melissa han tenido sexo.

Phil se molesta por la atención que Carol y Melissa le dan a Todd así que trata de llamar la atención de ambas cuando se encuentra con una vaca.

Phil conoce a Erica (Cleopatra Coleman) y a Gail (Mary Steenburgen). Él les miente diciendo que es viudo y que no ha encontrado a nadie más vivo. Los tres comparten de comida y tragos hasta que llegan Carol, Todd y Melissa.

Todo el mundo está enojado con Phil. Phil los enfrenta contando toda la verdad, entre ellas que nunca se quiso casar con Carol y terminan divorciados, pero Carol lo perdona por sus errores.

Las expectativas románticas de Phil son altas cuando tanto Erica como Gail quieren estar con él. Para evitar nuevos conflictos Phil borra el letrero de "Vida en Tucson" a "Estamos en Tampa" para que ningún hombre aparezca en la ciudad, pero queda atrapado en las alturas del cartel. Un hombre nuevo llega y rescata a Phil, ahora llamado Tandy ya que el hombre nuevo también se llama Phil Miller (Boris Kodjoe).

Las tensiones entre Tandy y Phil van en aumento dado que comienza a ganarse el cariño y respeto de todo el mundo. Phil también pone en tensión la relación de Melissa y Todd. Por esto, Todd y Tandy deciden asesinar al nuevo Phil Miller.

Phil destierra a Tandy del grupo y lo lleva al desierto para que muera solo. Carol aparece con suplementos para comer y decide quedarse junto a Tandy. La escena final muestra a un astronauta con apellido Miller en busca de vida (Jason Sudeikis), pero resulta ser el último hombre en el espacio y el hermano de Tandy Miller.