I en europæisk landsby i det 18. århundrede, hvor Den Hellige Krig truer, bor to venner, Tenma og Alone, hvis verden bliver vendt op og ned, da Alone møder Pandora.

De Gyldne Helgener møder Athene for at forberede den nye Hellige Krig mod Underverdenens spektre. Tenma begynder sin træning.

Selv efter at have hørt om Tenmas død, og at hendes bror er Hades' reinkarnation, er Sasha fast besluttet på at gøre, hvad hun skal.

Et af de mest magtfulde spektre, Griffon Minos, bruger sit angreb til at invadere det uigennemtrængelige tilflugtssted. Albafica møder spektret Niobe.

Albafica bliver besejret i kamp. Minos drager til landsbyen uden for tilflugtsstedet, som Albafica ønskede at beskytte, og begynder at ødelægge det.

Tenma, Yato og Yuzuriha får at vide, at de udødelige spektre kan besejres med frugten fra Den Hellige Frugts Træ.

Tenma modstår Asmitas mægtige angreb, og pludselig svarer Sapindus på Tenmas Kosmos og begynder at høste Den Hellige Frugt.

Aldebaran bruger sin store styrke til at besejre spektrene, der forsøger at invadere tilflugtsstedet, men spektret Bennu Kagaho dukker op.

Aldebaran modstår Kagahos angreb, "Corona Blast" – et angreb, der er så kraftigt, at det forårsager et jordskælv.

Tenma vender endelig tilbage til tilflugtsstedet for at udfordre Alone til kamp, da Den Store Pave dukker op og forsøger at fange Hades.

Det siges at maleriet, der dækker himlen, "Det Forsvundne Lærred", vil dræbe hele alt og alle. Tenma indser, at Alone vil tilintetgøre menneskeheden.

Tenma rejser og er fast besluttet på at kæmpe alene. Nu ved han, at spektrene ikke vil standse, før han er død, og han vil ikke have flere helgener til at dø for sig.

Pandora låser Alone inde i sit atelier, så han kan koncentrere sig om sit mesterværk, "Det Forsvundne Lærred", for fuldt ud at vække Hades.

Efter at være gået ind i Dødsskoven bliver Yuzuriha adskilt fra gruppen. Yato bliver angrebet af et gigantisk tusindben.

Tenma, Yato og Yuzuriha er omringet af Veronicas zombier, da Manigoldo kommer til deres undsætning med ordrer fra Paven for at beskytte Tenma.

Manigoldo finder det sted, hvor tvillingerne er, men det er ubrugeligt mod dødsguden Thanatos. Paven ankommer for at hjælpe ham.

Thanatos tager sig endelig sammen, efter at Manigoldo har såret ham. Men selv i den værst tænkelige situation tøver Seiji ikke.

Hypnos samler de fire guder, der kontrollere drømme. En af dem, Icelus, viser sig i Skytten og undgår Stenbukken El Cids angreb.

Da de nærmer sig Hades' slot, befinder Tenma, Yuzuriha og Yato sig i en tyk tåge. Pludselig befinder Tenma sig i den by, hvor han voksede op.

Phantasos, en af de fire guder, er død, og nu skal El Cid stå over for Icelus. I mellemtiden må Tenma håndtere sin drøm.

Tenma og El Cid kæmper fortvivlet imod Oneiros' og de tre andre guders kombinerede kræfter. Athene dukker op i Drømmeverdenen for at redde Sisyfos.

Athene går ind i Sisyfos' drøm, hvor hun finder ham skyldig i at have adskilt Tenma og Alone.

De fire guders segl er blevet ødelagt, og Hypnos' Drømmesegl løftes. Nu marcherer krigerne mod Hades' slot.

Hakurei går ind på Hades' slot på egen hånd og bærer et sværd badet i den tidligere Athenes blod. Han ødelægger alle spektre på sin vej.

Hakurei bruger et kraftfuldt angreb med hjælp fra sine faldne kammeraters sjæle for at forsegle Hypnos. Hades viser sig.