Terwijl Barrow en The Knick zich voorbereiden om het ziekenhuis naar een betere buurt te verhuizen, lobbyt Edwards bij het bestuur voor een vaste benoeming tot Hoofd Chirurgie. Hoewel zijn schorsing intussen opgeheven is, weigert Gallinger terug te keren als Edwards' ondergeschikte. Hij bezoekt Thackery in het Cromartie Hospital in de hoop dat die weer aan de slag wil gaan. Lucys pogingen om het bij te leggen met Bertie draaien op niets uit. Cleary bekokstooft plannetjes om extra geld in het laatje te brengen. Ping Wu eist regelmatige medische controles voor zijn prostituees. Speight probeert de bron van een nieuwe epidemie op te sporen. Cornelia verleent hulp aan in een in quarantaine geplaatste wijk in San Francisco.

Thackery schakelt Edwards in om hem te helpen bij het uittesten van een nieuwe hypothese. Nadat ze in The Knick de avances van Henry Robertson heeft afgewezen, ontdekt Lucy dat iets opbiechten niet altijd oplucht. We maken kennis met Genevieve Everidge, een jonge journaliste die aan een verhaal over een concurrerende dokter werkt. Cornelia is van slag als ze ontdekt dat Philips weinig blijkt geeft van medeleven. Barrow komt in Tammany Hall oog in oog te staan met een nieuwe tegenstander. Gallinger raakt tijdens een klasreünie geïntrigeerd door een discussie rond eugenetica. Edwards rekent af met een onverwachte gast.

Omdat de toestand van Abby zienderogen achteruitgaat, neemt Thackery het besluit om zijn nieuwe syfilisbehandeling uit te proberen. Algernon besluit Opal de waarheid op te biechten, maar de verwachte respons blijft uit. Harriets proces is op til en Cleary onderneemt een wanhoopspoging om geld bijeen te sprokkelen. Bertie ondergaat lichamelijke training. Barrow verliest een sponsor. Gallingers vooroordelen krijgen een extra duwtje. Cornelia onderzoekt een verdacht overlijden. Lucy wentelt zich in zelfbeklag.

Een ontploffing op de ondergrondse doet The Knick helemaal vollopen, maar veel winst valt er niet te rapen. Lucy, die het hof wordt gemaakt door Henry, volgt de goede raad van de meisjes van Ping Wu op. Thackery vindt in een aan lager wal geraakte verslaafde de perfecte proefpersoon om zijn recentste verslavingstheorie te toetsen. Bertie legt zijn onderzoek in verband met adrenaline voor aan Zinberg. Cornelia stuit op een nieuw spoor in het overlijden van Speight. Barrow lost een schuld in, maar krijgt daar geen krediet voor. Genevieve charmeert de Chickerings. Harriet belandt als een paria in een pension.

Bertie, die in Mt. Sinai met een dilemma geconfronteerd wordt, besluit het heft in eigen handen te nemen en de hulp van Algernon in te roepen. Thackery onderzoekt de efficiëntie van hypnose en raakt geïnteresseerd door het geval van een Siamese tweeling. Lucy probeert Henry een uitnodiging voor een galagebeuren te ontfutselen. Cornelia bezoekt de broer van een overleden immigrant die banden had met Speight. Gallinger dineert met een ongenode gast. Barrow verkent een nieuwe woning voor Junia. Harriet verklaart zich bereid om het over een andere boeg te gooien.

Thackery maakt zich klaar om Zoya en Nika tijdens een druk bijgewoonde operatie van elkaar te scheiden, maar hij krijgt zijn zenuwen nauwelijks onder controle. Nadat haar schoonvader haar een verrassend geschenk heeft gegeven, woont Cornelia een chique liefdadigheidsbal bij voor de nieuwe Knick. Ook heel wat andere vertrouwde gezichten zijn van de partij. Barrow schakelt een bedreiging uit. Opal verpest Robertsons opperbeste stemming. Algernon krijgt eindelijk de kans om zich te bewijzen in de operatiezaal, maar er duiken complicaties op.

Nadat Thackeray heeft afgerekend met een ongewenste indringer, dringt de realiteit van zijn verslavingsonderzoek pas echt tot hem door en concentreert hij zich op een manier om het voorkomen van Abby te verbeteren. Algernon vermoedt dat er kwaad opzet gemoeid was met zijn afgang aan de operatietafel. Gallinger herschikt zijn familiale prioriteiten. Barrow maakt sociale promotie maar daar hangt een prijskaartje aan vast. Lucy doet een schokkende ontdekking. Cornelia heeft verontrustend nieuws voor Henry.

De connectie tussen Thackery en Kapitein Robertson, en hoe de dokter in The Knick belandde, komt aan het licht. Het conflict tussen Algernon en Gallinger wordt op de spits gedreven na een hoorzitting van de medische commissie in verband met de vasectomieën van deze laatste. Cleary en Harriet stampen samen een bedrijfje uit de grond. Lucy haalt samen met haar vader herinneringen op. Barrows levensstijl eist zijn tol. Cornelia en Henry wegen de kosten van een familiale crisis af.

In Mt Sinai legt Thackery het advies van Zinberg naast zich neer en opteert hij voor een alternatieve, zij het dramatische en riskante, aanpak. Na een alarmerende onthulling in verband met de familie, vragen Cornelia en Henry zich af hoe het nu verder met hen moet. Barrow verdedigt zijn daden op de bouwwerf van het ziekenhuis. Gallinger overweegt een carrièrewending. Cleary weigert Harriet op te geven.