New York, 1900: Am Knickerbocker Hospital praktiziert die Elite der Medizinwelt. Doch in Zeiten vor Antibiotika kann von moderner Medizin keine Rede sein. Die primitive Behandlung der Patienten ist schmerzhaft, blutig und gleicht einem frustrierend unvorhersehbaren Kampf um Leben und Tod. Ein unglaublicher Druck, den der Chirurg Dr. John Thackery nur durch großzügigen Opium- und Kokaingebrauch erträgt – während sein Kollege Dr. Christenson zu einer noch drastischeren Maßnahme greift.

Gegen den Widerstand von Chefarzt Dr. Thackery hat es Algernon Edwards als erster afroamerikanischer Arzt ans renommierte Knickerbocker Hospital geschafft. Trotzdem muss er in einer kakerlakenverseuchten Massenunterkunft für Schwarze hausen. Die Leitung des Krankenhauses um Cornelia Robertson kämpft indes mit Finanzproblemen, vor allem nach den jüngsten Investitionen in elektrisches Licht und Geräte. Ausgerechnet die teuren neuen Apparate führen im OP-Saal zu einer tödlichen Katastrophe.

Chirurg Dr. John Thackery bekommt überraschenden Besuch von einer ehemaligen Geliebten. Doch Abigail ist kaum wiederzuerkennen: Ihr Gesicht zeigt unübersehbare Symptome einer Syphilis, die Thackery nun behandeln soll. Krankenhausverwalter Herman Barrow plagt indes ein ganz spezieller Ressourcenmangel: Die für Thackerys Forschung benötigten Leichen werden knapp – und die halblegalen Methoden, zu denen Barrow in der Not greift, bringen ihn immer mehr in Bedrängnis.

Trotz seiner überlegenen Fähigkeiten wird der afroamerikanische Assistenzarzt Algernon Edwards weiterhin offen von seinen Kollegen diskriminiert. Als ihn Chefchirurg Dr. John Thackery bei einer Operation zum untätigen Berater degradiert, eskaliert mitten im Eingriff die Situation. Der raubeinige Sanitäter Tom Cleary kommt einem geheimen Nebenerwerb von Schwester Harriet auf die Spur und versucht sie zu erpressen – bis ihn der grausame Tod einer jungen Patientin zum Sinneswandel bewegt.

Im Keller des Knickerbocker Hospitals hat der schwarze Arzt Algernon Edwards geheime Behandlungsräume eingerichtet. Hier kümmert er sich nachts um Patienten, die wegen ihrer Hautfarbe im The Knick nicht willkommen sind. Tagsüber wird Algernon im offiziellen OP-Saal wortwörtlich zur Zielscheibe rassistischer Weißer. In den New Yorker Slums registriert Gesundheitsinspektor Speight indes immer mehr Fälle von Typhus. Eine Epidemie scheint unvermeidbar.

Nachts zitiert Chefchirurg Dr. Thackery Assistenzarzt Bertie ins Knickerbocker Hospital. Nach Experimenten unter Drogen glaubt Thackery eine Lösung für das Kaiserschnitt-Problem gefunden zu haben, das seinen Mentor einst in den Selbstmord trieb. Assistent Everett Gallinger wacht am Krankenbett seines Meningitis-kranken Babys. Das lebensbedrohliche Virus hat er selbst von einem Patienten an seine Tochter übertragen.

Als ein Polizist auf offener Straße von einem Afro-Amerikaner erstochen wird, kocht der Hass zwischen weißen und schwarzen New Yorkern hoch. Auch vor dem Knickerbocker Hospital machen die rassistischen Spannungen keinen Halt – und zwingen Chefchirurg Dr. Thackery und seinen afro-amerikanischen Kollegen Algernon Edwards zum Handeln.

Spätnachts ereignet sich in einer New Yorker Apotheke ein Verbrechen, das die Reputation des Knickerbocker Hospital gefährdet – und die Verwaltung um Cornelia Robertson zu illegalem Handeln zwingt. Für Chefchirurg Thackery wird der Kokainentzug immer unerträglicher. Schwester Lucy greift zu extremen Mitteln, um ihm die Droge zu besorgen.

Dr. Thackery weigert sich, mit seinem Konkurrenten Dr. Zinberg in der Forschung zur Bluttransfusion zu kooperieren – und arbeitet zunehmend paranoid unermüdlich auf eigene Faust weiter. Die Leitung des Knick muss indes angesichts der bisher größten Krise des Krankenhauses eine schwere Entscheidung treffen.