Het is 1900 en John W. Thackery, een briljant maar getormenteerd dokter van het Knickerbocker Hospital in NYC, wordt na het onverwachte vertrek van zijn mentor tot hoofdchirurg gepromoveerd. Hoewel hij hoopt dat zijn eigen beschermeling, Everett Galllinger, de rol van assistent zal overnemen, eist Cornelia Robertson, dochter van de grootste weldoener van het ziekenhuis, dat hij - de zwarte - Algernon Edwards in dienst neemt. Edwards, een getalenteerd dokter die zijn opleiding genoot in Londen en Parijs, wordt tijdens zijn eerste werkdag al meteen vijandig onthaald door collega's en patienten. Met zijn vastberadenheid en aanpak tijdens een gedurfde chirurgische ingreep, opent hij Thackery, Everett, Dr. Bertie Chickering Jr. en verpleegster Lucy Elkins echter de ogen.

Thackery, sowieso woedend om het gebrekkige nieuwe elektriciteitssysteem waarmee hij opgezadeld zit, wil dat Herman Barrow, de corrupte supervisor van The Knick, hem meer lijken bezorgt. Dat is de enige manier waarop hij en zijn team nieuwe chirurgische ingrepen kunnen uittesten. Het hoge sterftecijfer onder openhartpatienten noopt Algernon ertoe een nieuwe procedure te delen die hij in Frankrijk heeft geleerd, maar hij krijgt tegenwind van Thackery en Everett. Cornelia krijgt een uitbraak van tyfus te verwerken. Thackery neemt Lucy in vertrouwen. Zuster Harriet doorbreekt een taboe. Algernon vindt een alternatieve manier om zijn taken uit te voeren.

Algernon bemoeit zich tijdens een operatie met de aanpak van Thackery en dat zint Gallinger helemaal niet. Terwijl Abigail herstellende is, beklaagt ze zich haar keuzes in verband met Thackery. Cleary en Zuster Harriet gooien het op een akkoordje, en kort daarna opnieuw. Dr. Bertram Chickering Sr., de vader van Bertie, geeft hem de wind van voren in verband met zijn carrierekeuzes. Lucy ontdekt het geheime leven van Thackery.

Barrow probeert een schuld in te lossen door een van Colliers gewonde mannen te verzorgen in de Knick. Daarnaast probeert hij Kapitein Robertson ervan te overtuigen om een nieuwe uitvinding van Edison aan te kopen. Algernon, die nog steeds op een zijspoor zit door toedoen van Thackery, probeert een hernia-ingreep te verbeteren. Everett en Eleanor maken zich zorgen om de gezondheid van hun baby. Cleary en Zuster Harriet trekken naar Chinatown.

Na het uitproberen van een nieuwe ingreep, nemen Thackery en Bertie zich plechtig voor om een reeks mislukkingen in de operatiezaal ongedaan te maken. Cornelia, die euforisch is nadat ze Speight heeft kunnen helpen met het opsporen van een drager van de tyfusbacterie, blijkt een stuk minder enthousiast wanneer ze te horen krijgt dat ze de aanstaande Mevrouw Phillip Showalter wordt. Thackery luistert naar het praatje van een verkoper. Everett vraagt zich af hoe hij Eleanors verdriet kan stelpen. Barrow dingt af op gebruikte goederen. Na een verrassende ontmoeting stelt Edwards vast dat zowel zijn ziekenhuis als zijn loopbaan in het gedrang komen.

Wanneer een corrupte agent wordt neergestoken door een zwarte man, zorgt dat voor raciale spanningen op straat en in de Knick. Thackery en Edwards moeten noodgedwongen tot actie overgaan. Everett hervat zijn werkzaamheden en treft een totaal veranderde operatiezaal aan. Barrow maakt zich zorgen om Junia's veiligheid. Cornelia is onder de indruk van Edwards' inventiviteit. Lucy wordt naar huis gebracht.

Thackery, die sowieso al nerveus is omdat zijn cocainetoevoer in het gedrang komt, vreest dat Dr. Levi Zinberg, een joodse chirurg en uitvinder, tijdens de aankomende presentatie van de New York Surgical Society met de eer gaat strijken die hem toekomt. Bertie blijft Lucy het hof maken en zijn vader afwimpelen, die om de haverklap eist dat hij The Knick verlaat. Cornelia, Speight en Bertie gaan naar de rechtbank om te eisen dat "Typhoid Mary" Mallon in quarantaine blijft. Gallinger probeert de rouwende Eleanor over haar verdriet heen te helpen.

Een nachtelijke misdaad stelt The Knick in een kwaad daglicht, en Robertson moet noodgedwongen zwijggeld neertellen. Lucy verzet hemel en aarde om een steeds radelozer wordende Thackery aan zijn roes te helpen. Zijn smeekbede om een voorschot los te krijgen van een verkoper van gepatenteerde medicijnen valt in dovemansoren. Eleanor begint zich steeds vreemder te gedragen en Gallinger is de wanhoop nabij. Cornelia en Edwards hebben verschillende oplossingen voor hun gedeelde dilemma.

Na zijn weigering om met Dr. Zinberg samen te werken aan het onderzoek naar bloedtransfusie, vergt Thackery, die steeds meer gebukt gaat onder paranoia, het uiterste van zichzelf in een poging om "het raadsel te ontsluieren" en zijn rivaal te verslaan. Cornelia en Edwards staan voor een keerpunt in hun leven. Barrow verruilt de ene investeerder voor de andere. Lucy vraagt Bertie om hulp. Omdat The Knick andermaal in een crisis is beland, wil Robertson dat er gestemd wordt.