La célèbre virologue Cassandra Railly est enlevée par un homme affirmant venir du futur, James Cole. Il lui annonce qu’un homme du nom de Leland Frost va créer un virus qui anéantira la quasi totalité de la population mondiale. Cole donne rendez vous à Cassandra dans deux ans et se volatilise sous ses yeux. Personne ne veut croire à l’histoire d’un homme qui voyage dans le temps et Cassandra doit arrêter son activité de médecin.

Jones renvoie Cole en 2015 pour qu'il rencontre Jennifer, la fille de Leland Goines, internée dans un hôpital psychiatrique. Elle a peut-être des informations sur l'Armée des Douze Singes. Une erreur dans la séquence de fragmentation expédie Cole en Corée du Nord en 2006. Il se fait arrêter par des soldats nord-coréens, en possession du papier où est inscrite l'adresse de l'hôpital psychiatrique. Jones le renvoie ensuite à l'époque et l'endroit voulus, à Philadelphie en 2015. Mais son passage en Corée du Nord a été intercepté par les renseignements américains et Cassandra récupère l'adresse de l'hôpital grâce à Aaron...

Interrogée par la police suite à l'enlèvement de Jennifer Goines, Cassandra se voit présenter une photo du groupe de scientifiques de Markridge que la jeune femme est accusée d'avoir tuée. Elle reconnaît aussitôt le médecin qui s'est enfui du laboratoire au moment de l'attaque de l'Armée des Douze Singes, et qui pourrait les conduire à la Chambre noire. Il s'agit de Henri Toussaint, avec lequel elle avait travaillé à Haïti en 2014 lors d'une épidémie. Jones décide donc d'envoyer Cole sur place durant cette période pour interroger l'homme, mais il doit faire attention de ne pas croiser Cassandra pour ne pas corrompre sa chronologie...

Alors que Cassie continue à chercher la chambre noire, Cole est renvoyé en 2043. Ramse a croisé Max, l'ex-petite amie de Cole. Croyant qu'elle avait quitté les West Seven, il lui a indiqué la position du complexe. Mais Max fait toujours partie du groupe et elle en veut à Cole de l'avoir abandonnée. Les West Seven lancent l'assaut. Ils parviennent à entrer par des tunnels dont ils n'auraient pas dû connaitre l'existence. Jones essaie de renvoyer Cole en 2015 auprès du Docteur Railly mais la machine est endommagée et Cole est envoyé auprès du complexe, quelques jour avant l'attaque. Les West Seven le font prisonnier et sous la torture, il dévoile l'existence des tunnels...

Jennifer mène l'Armée des douze singes jusqu'à la Chambre Noire. Cole est, lui, en 2043. Alors qu'il se prépare à retourner dans le passé, le générateur qui alimente la machine à fragmentation est endommagé par une surtension. Le risque de fragmenter aussi vite après l'incident est grand mais Cole parvient à retourner en 2015 et Cassandra le conduit à la Chambre Noire. Ils y sont fait prisonniers par l'Armée des douze singes et découvrent un buste décharné contenant la souche M 5-10. Une sécurité les empêche de s'en emparer. Jennifer accepte de la désactiver uniquement pour Cole...

Suite à la destruction du virus dans la Chambre Noire en 2015, Cole est renvoyé vers un 2043 alternatif, où le complexe est contrôlé par les West Seven, dirigés par Ramse. Dans cette réalité, Cole est mort et la machine à voyager dans le temps n'est plus utilisée. Cole retrouve Jones, qui ne le reconnaît pas et n'a jamais entendu parler de Cassandra. En revanche, elle lui apprend que dans sa réalité, le fléau a été déclenché en 2016 en Tchétchénie, par une agence gouvernementale américaine au cours d'une opération appelée «Opération Troy». Cole découvre que Cassie a été tuée à la sortie de la Chambre Noire en 2015...

2015 : la CIA cherche le moyen de se débarrasser d'Adam Wexler. Cet ancien agent, qui menace de dévoiler les secrets de l'agence de renseignements, se cache en Tchétchénie. Wexler accepte de se taire si une importante somme lui est versée. La CIA décide de profiter de l'occasion pour le tuer : dans la mallette qui contiendra l'argent, ils mettront le virus issu de la souche M 5-10. Pendant ce temps, Cole et Cassandra suivent la piste de la photo trouvée dans la serre. Aaron est au courant que Wexler est en Tchétchénie et qu'il représente une menace pour la CIA. Il sait également que l'opération Troy est en lien avec Wexler...

Jones doit annuler le processus de fragmentation pour faire revenir Cole en 2043 à cause de l'instabilité du coeur de la machine. Elle envoie Whitley et Ramse à Spearhead, le centre gouvernemental post-épidémique dirigé par le colonel Foster qui possède un autre coeur d'alimentation électrique et qu'elle avait quitté pour développer le Projet Fragmentation. De son côté, Cassie tente de se rendre en Tchétchénie pour savoir si Cole a survécu à l'attaque du drone qui a tué Wexler et ses hommes, et vérifier qu'aucun patient zéro n'est susceptible de propager l'épidémie...

Cole est fragmenté en 2017 au lieu de 2043. L'épidémie a tout de même eu lieu. Pour Jones, Cole est perdu dans le temps. Le coeur qui alimentait la machine à fragmentation étant hors d'état, la seule solution pour le ramener est d'aller prendre le coeur de Foster, à Spearhead. Mais la rumeur selon laquelle Foster aurait trouvé un traitement amène les survivants à penser que grâce au vaccin, ils pourront repeupler le monde. Jones affirme que Foster n'a traité qu'une ancienne forme d'une virus et que son vaccin ne fonctionne pas avec les nouvelles mutations. Elle décide de prendre le coeur par les armes...

Ramse détruit tous les documents relatifs à la mission de Jones et de Cole. Bien déterminé à la saboter pour sauver son fils, il s'enfuit avec les injections de sérum indispensables aux séquences de fragmentation. Ramse entre en contact avec un groupe de survivantes appelées «les filles» dirigées par Jennifer Goines. Celle-ci lui remet un pendentif en lui expliquant qu'il lui servira dans un avenir proche. De son côté, Cassie comprend que le virus n'a pas été détruit en Tchétchénie en revoyant Cole en 2015. Elle recherche alors le docteur Peters, qui avait fourni le virus à la CIA pour l'opération Troy...

Ramse est fragmenté en 1987 à Tokyo. Au même moment, dans un club, un membre des Yakuza propose à Goines de lui vendre des restes humains trouvés dans l'Himalaya. Cole intercepte Goines. Il veut savoir où se trouve le virus mais, en 1987, Goines n'est au courant de rien. C'est Cole qui lui apprend que la dépouille trouvée dans l'Himalaya est porteuse d'un virus. Cole veut détruire la souche mais Ramse intervient. Depuis le futur, Jones fragmente Cole en 2015 tandis que Ramse est arrêté et enfermé dans une prison japonaise. Une certaine Olivia entre en contact avec lui pendant son incarcération. Elle sait qui il est et d'où il vient...

Cassie demande de l'aide à la Katarina Jones de 2015 pour sauver Cole qui est venu se réfugier chez elle après avoir été blessé par Ramse. Jones a l'idée d'injecter à Cole un échantillon de sang du James Cole de 2015, pour provoquer un paradoxe et annihiler les dégâts causés par les fragmentations successives. Les deux femmes se rendent alors chez le père de Cole, qui accepte de les aider quand Cassie fait référence à l'Armée des Douze Singes, l'organisation dont la mère de Cole, Marion, lui avait demandé de se méfier en lui confiant leur fils avant de partir...

2015 : Cole oblige Aaron à lui dire qui sont les personnes qui ont envoyé le «grand homme livide» les tuer. Aaron parle d'un groupe d'investissement qui finance Markridge. Jennifer vient de prendre le contrôle de la société de son père. La meilleure solution pour connaître le nom de l'investisseur est d'interroger Jennifer. Elle montre une photo de l'investisseur en question à Cole. Celui qu'elle dit s'appeler Ethan Seki n'est autre que Ramse. Il s'intéresserait de très près à un projet gouvernemental mené dans le laboratoire Raritan par le Docteur Jones, le mari de Katarina : le projet fragmentation...

Budapest, 2016. Cole et Ramse, qui sont à nouveau alliés, se font coincer par l'Armée des douze singes, mais ils réussissent à s'échapper. Ils se demandent comment l'organisation réussit sans cesse à les retrouver. En 2043, Cassie a survécu...

En tentant de détruire le virus, Cole modifie le futur et se retrouve coincé en 2016 avec Jennifer. Il semblerait qu'elle soit la clé qui lui permettrait de retourner dans son époque...

Malgré la tension grandissante entre eux, Cole et Cassie voyagent dans le temps à New Yok pendant le deuxième Guerre Mondiale pour traquer un membre dangereux des 12.

Jones se tourne vers Ramse pour obtenir de l'aide afin de ramener Cole et Cassie de 1994. Jones rend visite à la vieille Jennifer Goines pour explorer la réelle nature du temps.

Cole rencontre la Jennifer de 2044. Elle lui dit que si Jones et elles veulent trouver les autres primordiaux, ils devront se faire aider par la Jennifer de 2016, qui a plus de visions qu’elle. Elle lui dit aussi que c’est Cassie qui devra faire le voyage...

Le duo que forment Cole et Ramse est mis à rude épreuve lorsqu'ils sont fragmentés à New Nork dans les années soixante-dix pour empêcher les Douze Singes d'assassiner un vétéran du Vietnam psychologiquement instable et qui serait en lien avec le Témoin...

Alors que Cole se retrouve face à face avec le Témoin, le fantôme derrière l'Armée des Douze Singes, les hallucinations de Cassie deviennent de plus en plus angoissantes. Un malheur ne venant jamais seul, la machine à fragmentation devient incontrôlable...

Jones envoie Cassie à Spearhead en 2020, au moment où elle a perdu sa fille. Elle lui demande de la tuer, pour l'empêcher de créer la machine à voyager dans le temps. Mais une fois sur place, Cassie se retrouve prise au piège d'une boucle temporelle.

Jennifer décide de prendre ses responsabilités et de créer les Hyènes, une unité d'individus violents et excentriques, pour anéantir l'armée des 12 Singes. Avec l'aide de Cole ils élaborent un plan pour pour remettre la main sur le virus...

James Cole poursuit ses voyages dans le temps pour empêcher la diffusion du virus qui doit tuer la quasi-totalité de l'humanité. Les informations dont il dispose désormais l'amènent à se rendre dans les années 40, sur la piste de l'Armée des 12 Singes. Il a la surprise d'être rejoint par Cassandra Railly, qu'il avait sauvée en l'envoyant en 2043.

Le complexe est sur le point d'être détruit. Cole et Jones se retrouvent au beau milieu d'une révolte. Après une violente confrontation qui aboutit à une mort inattendue, Cole retourne en 1957 pour essayer une dernière fois de sauver l'humanité. Pendant ce temps, le reste du groupe se lance en pleine apocalypse pour trouver Titan, le repère du Témoin...

Cole et Railly tentent de changer le passé tandis que Ramsey, Jennifer et Deacon luttent pour survivre à l'apocalypse et trouver le Témoin...

Cole et Railly vivent enfin en paix dans le passé. Mais une mystérieuse femme a des visions du futur et leur prédit l'apocalypse...

Coincée en France en 1922, Jennifer envoie des messages à Jones dans le futur mais elle est repérée par l'un des cavaliers de l'apocalypse.

Une vieille ennemie met en place un nouveau plan particulièrement dangereux qui pourrait briser des liens et détruire la réalité...

Cole doit affronter l'inimaginable pour sauver la femme qu'il aime. Il doit la faire s'échapper de Titan, la citée qui voyage dans le temps...

Quand ils sont amenés à se déplacer autour de leur propre chronologie, les voyageurs doivent affronter des fantômes de leur passé...

La bataille finale contre le Témoin comme le destin du temps et de l'humanité est en jeu. Toutes les pièces se rejoignent finalement pour marquer la fin du début...

Quand tout espoir est perdu, Cole doit compléter son cycle de sorte que son moi plus jeune arrivera un jour à la fin avec la réponse...