בפתח העונה השנייה, קול ורמזי מנסים לתקן את יחסיהם השבורים בזמן שהם בורחים; ריילי וג'ונס מנווטות אל עבר עתיד לא בטוח ב-2043.

קול מוצא את עצמו תקוע בשנת 2016 עם ג'ניפר גוינס, אשר עשויה להיות המפתח לחזרתו הביתה. ג'ונס וריילי חייבות להתמודד עם השלכותיו של ציר הזמן ששונה והאסיר החדש - רמזי.

למרות המתח הגובר ביניהם, קול וקאסי נוסעים בזמן אל העבר לניו-יורק של מלחמת העולם השנייה כדי לעקוב אחר חבר מסוכן בצבא 12 הקופים.

כאשר קול וקאסי נתקעים בשנת 1944, ג'ונס פונה לרמזי שמבקש הזדמנות לכפר על חטאיו. בינתיים, ג'ונס מבקרת את ג'ניפר גוינס הזקנה כדי לחקור את טבעו האמיתי של הזמן - ואת הדרך בה 12 הקופים הורסים אותו.

ב-2016, קאסי וג'ניפר מתחילות לעקוב אחר ראשוני. בינתיים ב-2044, הסכסוך בין קול ורמזי לדיקון מגיע לשיאו.

השותפות של קול ורמזי עומדת למבחן כאשר הם חוזרים ל-1970 כדי לנסות למנוע מ-12 הקופים מלרצוח יוצא מלחמת וויטנאם מופרע עם קשר אל העד.

קול עומד בפני העד כאשר ההזיות של קאסי מתפתחות; מבקרים קטלניים מן העבר מגיעים כאשר מכונת הזמן מתקלקלת ומתחילה לקרוע את הזמן והחלל.

ג'ונס מגיעה להבנה מדכדכת כי מסע בזמן הוא האויב האמיתי של האנושות וכאדריכלית התחום יש למנוע זאת ממנה, ולכן היא שולחת את ריילי חזרה לשנת 2020 עם פקודות למנוע את הכל.

ג'ניפר גוינס מנצלת את כוחותיה בשנת 2016 כאשר היא יוצרת את הצבועים - להקה של נשים מטורפות שתביס את 12 הקופים. בעזרתו של קול, מזימה משוכללת להשיג את הנגיף נחשפת.

רמזי וריילי יוצאים למשימה מסוכנת במזרח ברלין של 1961, כשרצח בעינייהם בעודם מחפשים רופא גרמני חסר מצפון שיודע את מיקומו של "העד".

קול וג'ונס מוצאים את עצמם באמצע ההפיכה. לאחר שפגישה אלימה מסתיימת בטרגדיה בלתי צפויה, קול נשלח בחזרה ל-1957 במאמץ אחרון להציל את האנושות, ואילו השאר יוצאים למצוא את טיטאן - מעוז העד.

קול וריילי מנסים לעצור את הפרדוקס האחרון בעבר, בעוד רמזי, ג'ניפר ודיקון נאבקים לשרוד את האפוקליפסה במאמץ האחרון כדי למצוא את העד.

קול וריילי חיים בשלווה בעבר. כאשר אישה מסתורית עם חזיונות אפוקליפטיים על העתיד מבשרת לקול שזה לא נגמר, הוא חייב לעשות את הבלתי מתקבל על הדעת כדי להציל את העולם... ואת האישה שהוא אוהב.