På flykt från De 12 apornas armé återupprättar Cole och Ramse sin vänskap. Och 2043 går Railly och Jones mot en osäker framtid när Deacon och de 12 har tagit kontrollen.

När ett försök att förgöra viruset förändrar framtiden hamnar Cole i år 2016 med en labil Jennifer Goines, som kan vara hans enda möjlighet att ta sig hem.

Trots växande motsättningar mellan dem ger sig Cole och Cassie av på sin första tidsresa tillsammans och hamnar i New York mitt under andra världskriget.

Medan Cole och Cassie sitter fast i 1944 måste Jones vända sig till den som hon litar allra minst på för att få hem dem - Ramse. Uppdraget ger Ramse en möjlighet att sona sina synder - men kan han lappa ihop relationen mellan Cole och Cassie?

I nutid är Cassie och Jennifer Goines på flykt undan De 12 aporna i ett desperat försök att luska ut nästa del av konspirationen. Samtidigt, 2044, ställs Cole och Ramses konflikt med Deacon på sin spets.

Cole träffar Vittnet öga mot öga, den gäckande vålnaden bakom De 12 apornas armé, medan Cassies hallucinationer utvecklas på ett kusligt sätt.

Efter de tragiska händelserna efter härdsmältan tvingas Jones inse att det största hotet mot mänskligheten faktiskt är tidsresor.

2016 tar Jennifer Goines makten och bildar The Hyenas med en grupp galna landsmän för att ge sig på De 12 apornas organisation. Med hjälp av Cole avslöjar de en avancerad plan för att åter lägga beslag på viruset.

Coles lojalitet sätts på prov när Ramse och Railly kör sitt eget race och ger sig av på en resa till Östra Berlin 1961 för att leta efter en tysk läkare utan skrupler som vet var Vittnet finns, så att de kan döda honom.

Tidsanläggningen är på väg att förstöras, och Cole och Jones hamnar mitt i en kupp. Efter att en våldshandling slutar i oväntad tragedi skickas Cole tillbaka till 1957 i ett sista försök att rädda mänskligheten.

Cole och Railly försöker stoppa den sista paradoxen i det förflutna, medan Ramse, Jennifer och Deacon kämpar för att överleva apokalypsen i ett sista försök att hitta Vittnet.

Cole och Railly har förlikat sig med att leva i det förflutna. Men så dyker en mystisk kvinna upp som kan se in i framtiden och säger till Cole att det inte är över. Han måste göra något otänkbart för att rädda världen, samt kvinnan som han älskar.