Cole a Ramse musí rychle spravit jejich přátelství, aby společně mohli čelit armádě Dvanácti opic. Mezitím v roce 2043 musí Railly a Jones navigovat nejistou budoucnost, když zařízení drží pod vládou Deacon a jeho spojenci.

Cole zjišťuje, že uvízl v roce 2016. Jeho pokus o zničení nebezpečného viru změní budoucnost a Jones s Railly se v budoucnosti musí vyrovnat se změnami, které to přineslo jejich časové ose.

Mezi Colem a Cassie narůstá napětí, ale navzdory tomuto nárůstu se musí spojit a společně cestovat do New Yorku v době druhé světové války, aby vystopovali nebezpečného člena Dvanácti opic.

Jones se obrací na Ramseho s prosbou o pomoc. Potřebuje dostat Colea a Cassie zpět z roku 1944. Mezitím se však Jones vydá navštívit i "starou" verzi Jennifer Goines, aby prozkoumala skutečnou podstatu času.

Cole a Ramse se vydávají na cestu do sedmdesátých let v New Yorku, aby zabránili vraždě veterána z Vietnamu, který má jisté spojení na Svědka. Jejich mise však nebude tak jednoduchá, jak se na první pohled zdálo.

Cole se setkává s tváří v tvář se Svědkem, fantomem, který stojí za armádou Dvanácti opic a Cassie trpí halucinacemi, které mají nebezpečnou vizi. Aby toho nebylo málo, tak zařízení v budoucnosti je stále nebezpečnější, protože stroj času je poruchový a přivádí z minulosti smrtící návštěvníky.

Cassandra Railly je poslána do roku 2020 Katarinou Jones s jediným úkolem - zabít Dr. Katarinu Jones. Cole však odmítá připustit tento vývoj a vydává se za ní, aby její misi přerušil. Ukáže se, že uvízli v časové smyčce, protože minulost se odmítá změnit.

V roce 2016 se Jennifer snaží vzít záležitosti do vlastních rukou, když se Cole vrátí do minulosti, aby jí pomohl. Mezitím Cassie i Ramse hledají pomstu, která se nachází na místě zvaném Titan, a Katarina se snaží dát smysl nově nalezenému vztahu.

Coleova oddanost je testována, když se Ramse a Railly rozhodnout změnit cíl mise a vydají se do východního Berlína v roce 1961 v naději, že najdou bezohledného německého doktora, který zná lokaci Svědka. Tu chtějí získat, aby ho mohli zabít.

Zařízení v budoucnosti se nepříjemně rychle přibližuje kolapsu a destrukci. Cole se vydává do roku 1957, aby zachránil lidstvo. Mezitím ostatní pátrají po místu jménem Titan, kde sídlí Svědek.

Cole a Cassandra pátrají v roce 1957 po jediném člověku, který může zabránit vzniku paradoxu. Mezitím v roce 2044 Ramsey, Deacon, Jennifer a její Dcery vyrážejí na cestu do Titanu s cílem zabít Svědka.

Cole a Cassie se přizpůsobují životu v roce 1959, když Cole obdrží záhadnou zprávu. Pátrání ho zavede do místního blázince, kde hledá ženu, která mu zprávu předala. Dozví se, že se může vydat zpět i bez stroje času. Jenže si musí položit otázku. Chce jít zpět a ztratit to, co si s Cassie vybudoval?