Po przeniesieniu się w czasie z 2043 do 2015 roku James Cole werbuje do pomocy wirusologa Cassie Railly, która ma znaleźć byłego agenta NSA i zapobiec zarazie.

Jones uważa, że pacjent szpitala psychiatrycznego jest kluczem do zagadki Armii 12 małp i wysyła Cole’a do 2015 roku, aby to zbadał.

Cole chce wyciągnąć informacje od doktora Henri’ego Toussainta — jedynej osoby oprócz Jennifer, która wie o sekretnym laboratorium i miejscu, gdzie znajduje się wirus.

Cole, Ramse i Jones walczą, by ocalić maszynę czasu. Śmieciarze, do których niegdyś należeli Cole i Ramse, atakują sanktuarium.

Ramse obawia się, że Jones i Cole działają zbyt pochopnie. Cole skacze jednak do 2015 roku, aby zbadać Night Room.

Uwięziony w pętli czasu Cole musi uciec z alternatywnego 2043 roku. Wchodzi w spółkę z niechętnym Aaronem, by zapobiec zamordowaniu Cassie i powrócić do swoich czasów.

Cole, Cassie i Aaron rozpoczynają skomplikowaną misję, której celem jest ujawnienie powiązań między CIA i Operacją Troja. Poświęcenie Cassie zostaje wystawione na próbę.

Sfrustrowani zniknięciem Cole’a Jones i Ramse szukają źródła energii, by uruchomić maszynę czasu. Cassie szuka Cole’a w 2015 roku.

Wciąż uwięziony w 2017 roku Cole widzi w telewizji Cassie ostrzegającą społeczeństwo przed zarazą. W 2043 roku Jones lekceważy informacje Fostera o lekarstwie.

Ramse i Cole nadal nie zgadzają się co do najlepszego sposobu ocalenia przyszłości. Cole wraca do 2015 roku, by znaleźć lekarza, który stworzył wirusa.

Wychodzą na jaw wydarzenia, które miały miejsce w 1987 r. w Tokio. Dawni przyjaciele stają się wrogami. Jeden z nich triumfuje — przekonany, że wirus się rozprzestrzenia.

Kiedy ranny Cole pojawia się w 2015 roku, Cassie i młodsza Jones muszą opracować intrygę, która przywróci go do życia.

Gdy działania Cole’a zaczynają zagrażać Armii, ścierają się wolna wola i przeznaczenie. Pojawia się nowy podróżnik w czasie.