In der Auftaktepisode der Serienadaption von Terry Gilliams gleichnamigen SciFi-Film von 1995 muss ein Zeitreisender aus der Zukunft zurück in das Jahr 2015 reisen, um von dortaus den Niedergang der Menschheit zu verhindern, die schon bald von einem tödlichen Virus dahingerafft werden könnte.

Coles Suche nach der mysteriösen Organisation mit dem Namen „Armee der 12 Monkeys“, führt ihn im Jahr 2015 in eine Psychiatrie. Eine Patientin hält den Schlüssel zu der Seuche, welche die Welt zerstören wird, in der Hand. Dr. Railly riskiert ihr Leben und ändert den Lauf der Geschichte, indem sie Cole hilft.

Coles Suche nach dem Ursprungsort des tödlichen Virus führt ihn zurück ins Jahr 2014, wo er Zeuge eines einschneidenden Ereignisses im Leben von Dr. Railly wird, das mit dem Ausbruch einer verheerenden Krankheit auf Haiti zu tun hat.

Eine Bande Plünderer jagt Cole und Ramse und bringt so die Mission, die Vergangenheit und die Zukunft zu retten, in Gefahr.

Cole und Dr. Railly kämpfen gegen die Armee der 12 Monkeys, nachdem die beiden den Night Room entdeckt haben, eine geheime Basis der Organisation, wo sich der Virus befindet, der eines Tages die Welt zerstören wird.

Als die tragischen Ereignisse im Night Room eine alternative Realität im Jahre 2043 zur Folge haben, setzt Cole seine eigene Zukunft aufs Spiel.

Cole, Dr. Railly und Aaron setzen alles daran, zu verhindern, dass der Virus als biologische Waffe in Tschetschenien eingesetzt wird.

Der Zeitmaschinenantrieb The Core geht zur Neige. Um Cole aus der Vergangenheit zurückzubekommen, muss Jones ihre ehemaligen Kameraden in der Militäroperation Spearhead überzeugen, dass es sich lohnt, ihre Operation zu retten.

Cole findet sich plötzlich im Jahr 2017 wieder, wo der Ausbruch des Virus seinen Höhepunkt erreicht hat. Da Jones keine andere Wahl mehr bleibt, trifft sie eine sehr drastische Entscheidung.

Es kommt zu einer gewaltigen Auseinandersetzung, als Ramse alles daran setzt, um seine neue Familie zu beschützen und Cole in der Folge mit den Konsequenzen von Ramses Handlungen zurechtkommen muss.

Cole begibt sich in das Tokyo des Jahres 1987, um einen letzten Versuch zu wagen, die Armee der 12 Monkeys zu stoppen.

Coles Suche nach dem Virus führt ihn ins Jahr 2014 und zu einem schrecklichen Moment in Dr. Raillys Leben, der mit einem gefährlichen Krankheitsausbruch in Haiti zu tun hat.