12 몽키즈 부대의 정체를 알아내기 위해, 콜은 원숭이 그림을 그린 정신병 환자를 찾아 과거로 떠난다. 정보를 쥔 환자 제니퍼는 정신이 온전치 않은 상태로 이야기를 쏟아 낸다. 한편, 레일리 박사는 콜의 임무에 더 깊숙이 관여하게 된다.

콜은 바이러스의 위치를 아는 또 한 명의 과학자를 찾아 2014년 아이티로 떠난다. 레일리는 당시 아이티에서 정체 모를 전염병의 치료를 돕다가 현지 의사인 앙리를 만난다. 전염병이 급속도로 퍼지고 사망자가 속출하자 레일리는 겁에 질린다.

레일리는 나이트 룸의 위치를 알아내는 데 온 힘을 쏟는다. 한편, 약탈자 무리인 웨스트 7이 공격할 낌새를 보이자 존스와 휘틀리, 콜, 램지가 방어에 나선다. 하지만 웨스트 7의 전략에 당해 궁지에 몰리게 되고, 존스는 콜을 살리기 위해 과거로 보낸다.

콜과 레일리 박사는 마침내 나이트 룸에 들어가지만 먼저 와 있던 12 몽키즈 부대와 맞닥뜨린다. 12 몽키즈는 콜과 레일리를 가두고 바이러스가 든 금고를 열기 시작한다. 지구의 종말을 막으려면 놈들을 막아야 한다.

존스는 콜을 연구소로 데려오기 위해 기계를 가동하다가 전력 문제에 부딪히자, 휘틀리와 램지를 스피어헤드로 보내 필요한 부품을 구하기로 한다. 한편, 캐시는 전염병의 존재를 확인하려고 마커와 함께 로이스를 찾아간다.

2017년 체첸에서 정신을 차린 콜은 이미 전 세계로 전염병이 퍼진 것을 보고 망연자실한다. 그 혼란스러운 틈에 콜은 자신을 찾아온 미군에 이끌려 미국으로 향한다. 존스는 콜을 되찾기 위해 위험한 선택을 하고, 램지는 엘레나와 샘과 함께 스피어헤드를 빠져나온다.

2016년에 제니퍼를 찾아 바이러스 확산을 막은 콜은 뜻하지 않게 2016년에 남게 되고, 어떻게든 2044년으로 돌아갈 방법을 찾다가 놀라운 사실을 발견한다. 한편, 존스와 레일리 박사는 역사가 바뀐 것을 확인하고 달라진 2044년의 현실을 마주한다.

콜과 레일리 박사는 사진 속 1944년으로 시간 여행을 떠나 메신저들을 추적한다. 두 사람은 메신저들의 살인을 막으려 했지만 실패하고, 시신이 있던 곳에서 낯익은 광경을 목격한다. 한편, 존스 박사는 시설 내 안정을 위해 램지를 내보내기로 한다.

프라이머리를 죽이려는 메신저를 막기 위해, 캐시는 2016년의 제니퍼를 찾아 시간 여행을 떠난다. 제니퍼를 통해 또 다른 프라이머리를 알아내려 했지만, 몽키즈에 납치되고 만다. 한편, 2044년에 남은 콜은 램지와 함께 디컨을 시설에서 몰아낼 계획을 짠다.

콜은 2020년으로 떠난 캐시를 뒤쫓아 과거로 스플린터하고, 캐시는 존스의 부탁을 받고 과거의 스피어헤드에서 젊은 존스를 죽이지만, 자신을 뒤따라온 콜에게 존스가 살아 있다는 소식을 들으면서 혼란에 빠진다.

시간의 폭풍이 점점 거세지면서 연구소까지 잠식당할 위기에 놓이자, 존스는 마지막 패러독스를 막기 위해 시간 여행자들을 1957년으로 보내기로 한다. 하지만 램지와 캐시는 목격자를 찾아 없애기 위해 콜과 존스의 의견에 맞선다.

시간 폭풍이 시설을 집어삼킬 위기의 순간, 콜은 1957년으로 이동할 준비를 한다. 하지만 예기치 못한 저항에 부딪히고, 콜은 제니퍼에게 도움을 청한다. 제니퍼는 의미심장한 말과 함께 도터스를 이끌고 시설로 향한다.

콜은 캐시를 되찾기 위해 타이탄을 찾아다니다가 시간의 신호를 감지하지만, 존스의 부탁을 받은 해나가 콜을 막아서면서 둘은 치열한 몸싸움을 벌인다. 한편, 타이탄에 갇힌 캐시는 자신이 낳을 아이를 두려워하며 하루하루를 버틴다.

콜과 존스는 1922년으로 가서 제니퍼와 만나고, 새로운 적의 존재를 알게 된다. 아들을 빼앗기고 타이탄에 갇힌 신세가 된 캐시에게 뜻밖의 인물이 도움을 건넨다. 한편, 올리비아 일당과 함께 아들을 만나러 떠난 램지는 힘든 결정을 내린다.

램지가 올리비아를 데리고 스플린터 연구소에 나타나자 존스는 둘의 속내를 밝히기 위해 램지와 올리비아를 독방에 가둔 채 추궁을 하고, 한때 적이었던 인물을 상대하면서 참아 왔던 분노를 폭발시킨다.

콜과 캐시는 1953년으로 돌아가 12 몽키즈 부대의 시작을 찾아 나선다. 게일의 도움으로 두 사람은 신자들의 첫 모임에 잠입할 기회를 얻는다. 한편, 제니퍼는 알 수 없는 환영에 시달리다가 디컨의 조언으로 그 환영을 마주한다.

존스와 박사들은 목격자와 그의 패거리를 소탕하기 위해 시간 여행자들이 수호자들의 슈트를 무력화할 장치를 개발한다. 한편, 디컨은 전과 달라진 콜과 캐시의 태도를 보고 수상한 기운을 눈치챈다.

콜과 캐시의 비밀을 알아낸 뒤, 존스 무리는 두 사람을 막기 위해 추격하지만, 번번이 실패하고 만다. 존스는 올리비아에게 도움을 청하고, 커다란 힌트를 얻는다. 한편, 19세기 런던으로 돌아간 콜과 캐시는 목격자를 찾을 실마리를 찾는다.

콜과 캐시는 아들 애선을 만나 운명은 선택할 수 있다고 설득하려 한다. 그러는 동안 존스가 세 사람을 추적해 공격하고, 서로 총을 겨누기에 이른다. 한편, 제니퍼는 죽어 가는 남자를 살리기 위해 무덤에서 하염없이 기다린다.

올리비아가 타이탄의 부하들과 함께 콜의 동료들을 공격하자 연구소 사람들은 엄청난 타격을 입고 진퇴양난의 상황에 부닥친다. 한편, 존스는 연구소를 구하기 위해 비장의 무기를 생각해 낸다.

임무의 시작으로 돌아간 콜과 캐시와 존스는 2043년 시설에 있는 기계를 이용하기로 한다. 첫 스플린터를 가동하기 전날, 시설로 숨어든 세 사람은 기계를 사용할 틈을 엿본다. 잃었던 친구를 다시 보게 된 콜과 존스는 마음이 심란해진다.

콜과 동료들은 올리비아에 대항해 타이탄을 습격하지만, 턱없이 부족한 인력과 자원 문제로 막다른 길에 서고 만다. 모두의 목숨과 전 세계의 운명이 달린 마지막 혈투가 벌어진다.