La historia de No Game, No Life se centra en torno a Sora y Shiro, un hermano y hermana cuya reputación como brillantes NEET (no en la educación, el empleo o la formación) hikikomori (shut-in) los jugadores han generado las leyendas urbanas a través de Internet. Estos dos jugadores incluso consideran el mundo real como otro "juego de mierda". Un día, son convocados por un niño llamado "Dios" a un mundo alternativo. Allí, Dios ha prohibido la guerra y ha declarado que este es un mundo donde "todo está decidido por los juegos" -incluso las fronteras nacionales. La humanidad ha sido rechazada en una ciudad restante por las otras razas. ¿Sora y Shiro, el hermano y la hermana de bien para nada, se convertirán en los "Salvadores de la Humanidad" en este mundo alternativo? -Bueno, empecemos a jugar.

Sora y Shiro han sido abandonados por Tet en otro mundo. En este mundo las guerras están prohibidas y todo debe decidirse mediante juegos que cumplan las "Diez Reglas" queTet ha establecido. Estos hermanos descubren que se encuentran en el reino de los humanos, la raza más débil de las 16 que existen en este mundo.

Una chica llamada Clamy ha ganado el derecho de ser la próxima reina de Elkia gracias a su increíble buena suerte. Steph, la heredera del antiguo rey, fue derrotada por ella y perdió su oportunidad de ser la próxima dirigente. Pero cuando derrota a su último oponente, Sora y Shiro interrumpen la coronación.

El ajedrez al que Clamy los reta no es uno al uso. Shiro es una maestra del ajedrez, pero incluso ella está indefensa ante el ataque de Clami. Pero cuando Shiro finalmente comprende las auténtcas normas, el juego da un giro a favor de los hermanos. La batalla para elegir al rey de Elkia y de toda la humanidad llega a su fin.

Los hermanos se enfrentan a Jibril, un miembro de la raza de los Flügel, para recuperar la Real Biblioteca en un juego de palabras encadenadas.

Habiendo decidido desafiar a las Bestias Guerreras, los hermanos descubren que es difícil planear una estrategia contra estos, puesto que borran la memoria de aquellos a los que vencen. No parece haber una solución hasta que Stephanie entrega a Sora una llave que le dió el antiguo rey, que les lleva a una investigación secreta de cómo engañarlos.

Los hermanos hacen una visita a la embajada de las Bestias guerreras en Elkia, y exponen los trucos que usan para superar a sus oponentes. Sora apuesta el resto de territorios de la Imanidad, junto con las vidas de todos sus ciudadanos en un juego de todo o nada. Sin embargo, mientras esperan una respuesta, Sora desaparece misteriosamente sin dejar rastro, y Shiro se da cuenta de que es la única que lo recuerda.

Mientras intenta descubrir la verdad sobre la desaparición de su hermano, Shiro recuerda que Sora estaba disputando una importante partida de Othello con Clammy en la que apuestan sus recuerdos y su propia existencia. Con Sora en una posicion difícil e incapaz de continuar, Shiro toma su lugar de acuerdo a las normas y gana. Gracias a esto, los hermanos no solo consiguen el apoyo de Clammy y su compañera elfa, Feel Nilvalen, sino que además compartiendo sus memorias, Sora al fin consigue su confianza.

Después de terminar sus preparativos , ha llegado el momento de Sora y Shiro para desafiar a los Werebeasts con el destino de toda Imanity en juego, ir acompañados de Jibril y Steph . Pero justo cuando comienza el juego , los hermanos caen en la desesperación cuando ven a sí mismos en una ciudad que se parece a su propia patria y los traumas de su pasado por venir a la superficie.

Habiendo recuperado la compostura , Sora y Shiro enfrentan Izuna con la ayuda de Jibril , pero pronto se dan cuenta de que el juego está amañado hasta el punto que ganar es casi imposible. Toda esperanza parece perdida cuando Shiro se pone en control del enemigo , hasta que Izuna se da cuenta que se está quedando en una trampa por los hermanos , y disfrutando del juego por primera vez en su vida , ella finalmente decide ir a por todas en contra de ellos .

Sora y Shiro son conducidos en una esquina por la destrucción de la sangre activado de Izuna , pero justo cuando Izuna piensa que ha ganado el juego , ella cae en otra de sus trampas y es derrotado . Algún tiempo después, los hermanos son convocados por el líder de la Werebeasts , el Santuario Sacerdotisa , que quiere una revancha contra ellos por el bien de su pueblo , pero el desafío termina " inesperadamente " en un empate. Ella está convencida de que se unan a las fuerzas y el establecimiento de la Federación Elkia mediante la fusión de los territorios Imanity y Werebeast en una sola nación . Al hacer los preparativos para las próximas batallas , Sora y Shiro renuevan su convicción de unir a todas las razas de Disboard bajo su dominio , y el desafío un día Tet por su título de " único Dios verdadero " .