Nach den schrecklichen Ereignissen in Baltimore schließen sich Captain Chandler und seine Mannschaft einer Widerstandsorganisation an, die aus dem Untergrund agiert und Amy Granderson zu Fall bringen will. Während Rachel versucht, den Kranken zu helfen, setzen Slattery und der Rest der Crew alles daran, die Kontrolle über die Nathan James zurückzugewinnen.

Die Mannschaft der Nathan James ist fest entschlossen, den Impfstoff in großen Mengen herzustellen und ihn anschließend zu verteilen. Nachdem Captain Chandlers Familie sicher an Bord ist, erlaubt der Captain seiner Crew, an Land zu gehen und dort nach ihren Familien zu suchen. Wer kann seine Angehörigen wiederfinden? Und werden jene, denen das gelingt, überhaupt zum Schiff zurückkehren?

Die Crew erfährt, dass das Lazarettschiff Solace aufs Meer geschickt wurde, um dort auf die Medizin zu warten. Captain Chandler glaubt, für seine Flotte ein weiteres Schiff zu gewinnen, während Rachel unbedingt in einem besser ausgestatteten Labor arbeiten will, um den Impfstoff schneller herstellen zu können. Als Chandler und sein Team an Bord gehen, erleben sie jedoch eine böse Überraschung.

Chandler und seine Crew konnten auf der Solace ein paar Überlebende finden und müssen nun einen gefährlichen Feind ins Visier nehmen - ein Atom-U-Boot, das unter der Leitung der skrupellosen britischen Offiziere Sean und Ned Ramsey steht. Slattery versucht indes, einen gefangen genommenen Söldner vom Krankenschiff zu befragen, um mehr über das U-Boot und dessen Mission in Erfahrung zu bringen.

Chandler ist wild entschlossen, die Zerstörung des Labors zu rächen, und findet heraus, dass sich die immune Bevölkerung im Norden Floridas aufhält. Rachel stößt indes auf eine geheime Formel, die ihr Mentor Dr. Hunter perfektionierte, bevor er getötet wurde. Indes gelingt es Chandlers Team, den genauen Standort des Lagers auszumachen, das unter der Leitung von Sean und Ned Ramsey steht.

Während Slattery damit kämpft, dem U-Boot auf dem Meer auszuweichen, infiltrieren Chandler und sein Team das Lager der immunen Bevölkerung. Danny gibt sich als einer von Neds Arbeitern aus und erfährt, dass Niels inzwischen für die Ramseys arbeitet. In der Zwischenzeit gelingt es Captain Chandler, in den inneren Kreis des Lagers vorzudringen, dem auch ein wichtiger Regierungsbeamter angehört.

Rachel versucht nach wie vor, die Formel zusammenzusetzen, die ihr Mentor Dr. Hunter aufgestellt hatte und die teilweise verloren ging. Zu allem Überfluss muss sie sich mit der Tatsache arrangieren, dass ihr Todfeind Niels nun an Bord der Nathan James ist. Chandler versucht indes, den Regierungsbeamten Jeffrey Michener auf seine Seite zu ziehen, der einer Gehirnwäsche unterzogen wurde.

Niels hilft versehentlich, das Virus von seinem Gen zu isolieren und so einem "ansteckenden Impfstoff" den Weg zu bereiten. Chandlers Mannschaft trifft unterdessen eine Clique Jugendlicher, die sich mit Immunen zusammentun mussten, um zu überleben und Chandler versucht sie zu retten. Michener, der neue Präsident der Vereinigten Staaten, findet sich erst allmählich in seiner neuen Rolle zurecht.

Rachel steht unter Mordverdacht, doch sie arbeitet weiterhin an ihrer Idee, das Heilmittel ansteckend zu machen. Die Nathan James nähert sich New Orleans. Chandler und seine Mannschaft entdecken die zivile Flotte, die vor New Orleans ankert und auf der bis zu 10.000 Menschen in sicherem Abstand von dem Virus leben können. Doch dann kommt es zur Katastrophe.

Während ein Team der Nathan James die Kommunikationswege von Sean entschlüsselt und sein technisches Equipment auf einer Bohrinsel genauer untersucht, ist Team Cobra an Land unterwegs, um dort verletzten Menschen zu helfen, die bei der Bombardierung der zivilen Flotte verwundet worden sind. Doch nicht jeder von ihnen wird wird auf das Schiff zurückkehren.

Chandler heckt mit Hilfe seines Navigators einen Plan aus, um Sean und seine Leute in die Irre zu führen. Team Vulture begleitet den US-Präsidenten, Dr. Scott mit ihrem Heilmittel und die Teenager. Als sie einigen Infizierten helfen, erfahren sie von ihnen, dass die Immunen an Land schwere Geschütze aufgestellt haben, die die Nathan James erwarten.

Der Präsident der Vereinigten Staaten fordert die Bevölkerung der größeren Städte am Mississippi auf, sich zu versammeln, um das Heilmittel von der Nathan James in Empfang zu nehmen. Während Mac Dowell und sein Kalfaktor Curtis versuchen, die Aktion der Navy zu unterwandern, müssen Tex und Team Vulture alles geben, um eine Katastrophe zu verhindern.