バリーとアイリスは、これ以上タイムラインを歪めることなくノラを未来へ送り返す方法はないものかと悩む。そしてチーム･フラッシュは、バリーとアイリスに協力する一方で、悪意ある別のメタヒューマンと戦わなければならなくなる。

バリーは、娘のノラが優れたスピードスターになるための手助けをする。一方でチーム･フラッシュのメンバーと共に、ハイテク武器を盗もうとするメタヒューマンを追跡していたバリーは、邪悪な目的で同じメタヒューマンを追うシカーダという新たな敵に遭遇する。

フラッシュがシカーダに攻撃されて以来、チームは、新たに現れたこの危険な敵を倒すためには、これまでとは全く違った視点で考えることが必要なのだと気づく。ノラは、両親の手助けをするためにある計画を思いつくが、そのせいでチーム･フラッシュのあるメンバーの命を危険にさらしてしまう。一方、ケイトリンは自分の過去と向き合う。

チーム･フラッシュは、メタ技術を備えた危険なメタヒューマン、スピンと戦う。娘ノラの命を脅かすスピンの出現は、バリーとアイリスに親としての究極の試練を与えることになる。一方、自信を失っていたラルフは、ある意外なことをきっかけに自信を取り戻していく。

ノラが口を滑らせた未来の出来事に、激しく落胆するアイリス。バリーはそんな妻の気をそらそうと、新たなメタヒューマン、ラグ･ドールを止めるために力を合わせようと提案する。一方、ケイトリンは父親に関するあることを知る。

アイリスとシャーロックがシカーダに関する手がかりを追う。一方、ケイトリン、バリー、シスコの３人は、ケイトリンの父について新たな情報を得る。

未来でバリーが失踪してしまう。それに対してどうすることもできないノラは、ぶつけようのない怒りを抱え、葛藤する。一方バリーとチーム･フラッシュは、強力な新メタヒューマン、ウェザー･ウィッチが父親であるウェザー･ウィザードを殺すのを止めなければならない。

バリーとチーム・フラッシュは、シカーダを止める作戦を思いつく。だが、そのためには、バリーとノラが時間をさかのぼって必要なものを集めなければならない。娘に過去の自分を見られることが不安なバリーはためらう。一方、シャーロックはノラについての不安をアイリスに語り、ケイトリンはシカーダとの戦いで鍵となるものを発見する。

ある日の朝、バリーとオリバーが目覚めると、２人の体が入れ替わっていた。調べたところ、何かが時間軸を乱したことが原因だと判明する。しかしチーム･フラッシュも悪党たちも２人の話を信じようとしない。スーパーガールの助けが必要だと気づいた２人は、アース38のスモールビルへ向かい、そこでカーラのいとこ、クラーク･ケントと、怖いもの知らずのリポーター、ロイス･レインに出会う。

ノラはイオバード・ソーンが祖母を殺したという新事実に頭を悩ませる。一方、チーム・フラッシュは、新たなメタテックのヴィランで、エンジンやモーター技術を操ることのできるシルバー･ゴーストとウェザー･ウィッチが手を組むという恐ろしい事態を阻止しなければならない。ケイトリンとシスコはメタヒューマンを治療する方法を見つけようとする。

シカーダとの戦いでノラは重傷を負う。シカーダに力を弱められたせいでノラの傷はなかなか回復せず、バリーとアイリスは娘の未来を案じる。娘の負傷に激しい怒りを覚えたフラッシュは、シカーダと本気で戦うことを決意。一方、キラーフロストは、治療薬を作ろうとするケイトリンの邪魔をする。

グレイスの記憶にアクセスするために、シャーロークはバリーとノラにメモリーマシンを使いたいと言う。ノラは、自分が隠してきた秘密を両親に知られることを恐れてパニックを起こす。そして、自分だけで密かにマシンを使うが、グレイスの精神に捕らわれるという最悪の事態を引き起こしてしまう。娘を救うためにバリーとアイリスもグレイスの記憶に入り込むが、アイリスはそこで知った事実にひどく心を傷つけられる。一方、ラルフはシスコをだまして夜の町へ連れ出す。

バリーとラルフは、シカーダを止めるために使えそうな装置を手に入れようと、変装して違法な闇市に潜入する。深くまで入り込むほど倫理観を試される裏の世界で、バリーとラルフは罪を犯すか、強大な敵を倒す手段を失うかの選択を迫られる。一方、シカーダの居場所について手がかりを探していたアイリスは、危険な状況に陥ってしまう。

アイリスの身の危険を知ったノラは、大急ぎで母を救出しようとする。一方、バリーはメタヒューマンの治療薬の最後の仕上げに入っていた。珍しく時間のできたシスコは、カミラをデートに誘う決意をする。

セントラル･シティがゴリラのグロッドに攻撃される。グロッドを倒すために、バリーとチーム･フラッシュは意外な人物、キング･シャークと手を組むことになる。だが、ある問題にぶつかり、ターニャ･ラムデン博士を通じてキング･シャークことシェイ･ラムデンに接触しようとする。

メタヒューマンの治療薬がついに完成する。だがシカーダに飲ませるためには、長時間、シカーダを拘束しなければならない。キラーフロストは計画に手を貸そうとするが、ノラはシカーダを止めようとするバリーのやり方をよく思わない。一方、ジョーがようやく職場に戻ってくる。

ビッキー･ボーレンという主婦に危険が迫っていると知ったチーム･フラッシュ。彼らはビッキーを救うために駆けつけるが、実は彼女はメタヒューマンで、その能力を家族に隠していた。家族に秘密を打ち明けるようビッキーを説得するバリーを見て、ノラは両親にソーンのことを話すべきだと気づく。

アイシクルが、新たな悪巧みを実行するために戻ってくる。この氷のモンスターを倒すために、ケイトリンと彼女の母カーラ･タンホイザー博士は、長年の不仲を解消しなければならなくなる。一方、家族についての大きな決断をバリーがアイリスに相談せずに勝手に決めてしまい、アイリスは自分の手で問題に対処しようとする。

ノラの裏切りをどう捉えるべきなのか葛藤するバリー。そんな中、クイーン･ビーことブリー･ラーバン、ウェザー･ウィッチことジョス･ジャッカム、ラグ･ドールことピーター･メルケルがセントラル･シティに戻ってくる。一方シスコは、ある思い切った決断をする。

すべてのメタヒューマンの命を奪うウイルスをばらまくと脅すシカーダ２号。チーム･フラッシュは厳戒態勢に入る。

フィフス･シーズン、フィナーレ。バリーは、最も古く最も手ごわい敵であるリバース･フラッシュと対決する。