Mojo Jojo echa una maldición sobre la ciudad gracias al Robo de la Cabeza de Anubis, convirtiendo a todos los habitantes del mundo en perros, incluyendo a las Powerpuff Girls afortunadamente, se las ingenian para olfatear una solución y con una solo mordisco hacen que los planes de Mojo se frustren.

Cuando el profesor Utonium se enamora de una chica desconocida, las chicas descubren que no es una dama tan buena como aparenta. En realidad se trata de la malvada Sedusa, quien planea castigar a las chicas para que pueda cometer sus crímenes.

las Powerpuff Girls conocen al disgustado Roach Coach, quien comanda a una Legión de cucarachas y planea invadir toda la ciudad debido al trato que ha tenido la humanidad con estos insectos. Así que deciden enfrentarse a algo que les da mucho asco.

Tres villanos de la ciudad de Townsville se fabrican nuevas identidades al encontrar trajes de las protagonistas dentro de la cárcel. Utilizando su condición de pseudo-superheroínas, aterrorizan la ciudad mientras que el Alcalde envía a las verdaderas Powerpuff Girls por error a la cárcel.

Mediante el peluche de Bubbles, Him se comunica con ella para que sus hermanas se peleen aún más y que así no trabajen en equipo. Su intención es transformar al peluche en un pulpo gigante que destruya toda la ciudad de Townsville. Pero al ver que Bubbles está en problemas, las niñas olvidan sus diferencias y derrotan al monstruo.

Los chicos Ameba, en su intento de realizar un delito real, idean quedarse en una zona de "Prohibido Pisar el Césped" durante toda la noche bajo la lluvia. Esto les hace enfermar y hacen que se contagie por todo el lugar. Ahora las protagonistas, enfermas, tratarán de buscar un antídoto.

Buttercup se enamora de Ace, el líder de la banda Gangrena. Este, al darse cuenta, se aprovecha de sus sentimientos para distraerla y que así el resto de su banda pueda atacar a sus hermanas.

Fuzzy Lumpkins es un ser que no soporta que alguien entre o toque su propiedad. Cuando llega a la ciudad de Townsville por culpa de una molesta ardilla y es atropellado por un camión, la gente le ayuda a recoger sus cosas. Esto le hace volverse loco y, violentamente enfurecido, golpea a quien sea que se le cruce por delante. Así que las Powerpuff Girls acabar con él, recurriendo a su más preciada posesión.

El Coco del Saco construye una bola gigante de discoteca que cubre el sol y, además, decide cortar la electricidad de toda la ciudad. Gracias a ello, todos los espectros y monstruos pueden asustar con toda libertad, montando una gran fiesta de malvados nocturnos. Las chicas, que no pueden dormir por el escándalo, deciden ir a destruir la Bola de Discoteca

El alcalde de Townsville relata a las Powerpuff Girls la historia sobre un antiguo Mago. En su espectáculo sacó a una niña del público, haciendo desaparecer su oso de peluche. La niña, deseosa por recuperarlo, hace quedar en ridículo al Mago, para finalmente hacerlo caer en una cabina con púas. Transformado como un zombi con poderes mágicos, el mago despierta para vengarse de la gente que se burló de él.

la banda Gangrena realizan bromas telefónicas, pero su líder Ace no se siente satisfecho con quiénes las reciben. Por ello, engañan al Alcalde de Townsville para que salga del trabajo, para hacer llamadas falsas de auxilio con la Línea Directa, suplantándose. Las envían a atacar a distintos villanos. Estos, molestos por ser perturbados sin motivo, llaman al Alcalde para quejarse.

Todos en la ciudad de Townsville adoran a sus pequeñas heroínas. Him, quien las odia desmesuradamente, decide usar ese sentimiento en contra de ellas: Gracias a un gas nocivo, transforma el amor de los ciudadanos en odio, haciendo que todos los habitantes traten de destruir a las chicas a toda costa, y ellas deciden hacer frente a sus seres queridos.

Llega un nuevo superhéroe a la ciudad, el Mayor Poder parodia de Superman, quien ayuda a toda persona que está en peligro. Por su culpa, las chicas quedan en segundo plano; así que deciden investigar, averiguado un pequeño detalle sobre este personaje. Se trataba de un farsante: planeaba todos los crímenes para quedar como un héroe. Las chicas presentan un monstruo de imprevisto que lo hace confesar.

Mojo Jojo secuestra al Profesor Utonium para que las Powerpuff Girls se acerquen a su observatorio. Él les explica que no era un mono mutante, sino que hace mucho tiempo él era compañero del Profesor. Este, sintiéndose culpable, hace que Mojo adquiera superpoderes. A traición, Mojo ataca a las chicas con sus nuevos poderes, pero el Profesor al recordarlo todo, le dice a Mojo su versión de lo ocurrido.

Cuando Buttercup ofende a su compañero Elmer por comer pegamento escolar, este se convierte (por una mosca radioactiva) en un monstruo de pegamento. Así que Buttercup hace lo más difícil si decide salvar la ciudad: Pedir disculpas.

Bubbles, cansada de que la subestimen tanto, entra en la sala de entrenamiento al mismo nivel que sus hermanas. Esto provoca que se vuelva muy ruda, golpeando a cualquiera que cometa un crimen por mínimo que sea, incluyendo a un perro. Sin embargo, es secuestrada por Mojo Jojo, quien insta a sus hermanas a ir a su guarida, para tenderlas una trampa. No obstante, Bubbles resolverá sola el entuerto, para sorpresa de todos.

El Alcalde de Townsville es secuestrado por Mojo Jojo y es rescatado por las Powerpuff Girls. El Alcalde tenía los ojos vendados durante la batalla y desea saber porque las Powerpuff Girls se estaban riendo cuando lo salvaban. Así que ellas le cuentan todo lo que sucedió, cada una desde su versión.

Bubbles rescata a un gato aparentemente inofensivo de las garras de un maleante. Con el tiempo, ese gato (en realidad, una gran mente criminal) se apodera de la mente del Profesor Utonium, haciéndole cometer el robo de una gran joya con poderes. las Powerpuff Girls logran evitar que el gato cumpla sus planes para que los gatos domésticos dominen la ciudad.

El Alcalde de Townsville tiene un contrincante: Fuzzy Lumpkins, quien le gana en las elecciones para la Alcaldía de Townsville. Cuando el villano está en el poder, solo llama a las chicas superoderosas para sus propias necesidades. Así que deciden buscar al verdadero alcalde junto a la señorita Bellum, pero Al dar con él, parece no importarle nada hasta saber de que el nuevo alcalde tiene su sombrero y ambos se retan en una batalla organizada por el puesto del alcalde y el sombrero.

las Powerpuff Girls por accidente, lanzan su pelota de béisbol al observatorio de Mojo Jojo. Queriendo aprovechar la situación, las hace entrar y esperar mientras finge busca la pelota. Planea destruir a las chicas con un rayo destructor, pero ellas, inquietas, no paran de tocar sus pertenencias, haciendo que Mojo pierda la paciencia y les devuelva su pelota.

Un derrame accidental de Lejía hace de que el Payaso Arco iris, rebosante de alegría y color, se convierta en el Sr. Mimo, que hace que toda la ciudad se vuelva de blanco y negro, pasando a ser triste, lúgubre y sin vida. las Powerpuff Girls buscan un antídoto a todos estos males, que resulta ser ni nada más ni nada menos que el Amor.

Mojo Jojo, en prisión y harto de que las Powerpuff Girls frustren sus planes, piensa en combatir fuego con fuego: crear unos chicos que igualen a las Powerpuff Girls en habilidades. Gracias a pelos de axila, caracoles y una cola de un perro mezclados en un viejo excusado, logra crearlos. Ellos son fuertes y poseen los mismos poderes que las Powerpuff Girls y logran derrotarlas, pero éstas se dan cuenta de que tienen una debilidad.

El Profesor Utonium, preocupado por la inseguridad de sus hijas, construye un robot gigantesco llamado D.Y.N.A.M.O. ("Dinamo Nanotectrónica Monorobótica"), armado con la más variada tecnología en arsenal ofensivo y defensivo para que puedan pelear contra el crimen. Ante los intentos del profesor, las Powerpuff Girls rehúsan a usarla. Sin embargo, lo deciden usar ante un gigantesco y malévolo pez globo.