The first half of the second season deals with the team facing Thanos, as he competes with them to obtain the Infinity Stones, followed by a five-episode arc detailing the return of Ultron, who plans to exterminate the human race. The rest of the season details the arrival of the Squadron Supreme and their confrontation with the Avengers.

Los Vengadores se enfrentan contra el amo de Red Skull llamado Thanos. Red Skull le dio el Tesseract a Thanos al final de la primera temporada. Thanos busca las Gemas del Infinito para alimentar su Guantelete del Infinito. Si bien, los Vengadores son capaces de derrotar a Thanos después de mucho trabajo duro, pero las gemas son drenadas de su poder por Ultron que amenaza con exterminar a la raza humana después de poseer el cuerpo del Arsenal. Después de los Vengadores en última instancia de derrotar a Ultron, Ant-Man se convierte en un nuevo miembro del equipo. Hacia el final de la segunda temporada, Thanos logra escapar de una cárcel galáctica que estaba destinado a contenerlo con la ayuda del Orden Negro. El Orden Negro consisten en Ebony Maw, Corvus Glaive, Black Dwarf, Proxima Midnight y Supergiant.

A primeira metade da temporada a equipe lida de frente com Thanos, com ele a caça das Joias do infinito. A segunda metade detalha o retorno de Ultron e seus planos para exterminar a raça humana. Há também uma subtrama detalhando a chegada do Esquadrão Supremo. Os dois últimos episódios detalham a fuga de Thanos pela Ordem Negra e seu ataque à Terra.