Le Dr William Masters de l'Université de Washington n'est pas un simple scientifique comme les autres. Il s'est lancé le projet audacieux et incongru de lancer une étude approfondie sur les comportements sexuels. Son collègue, mentor et ami Barton Scully se méfie de la mauvaise réputation que cette enquête pourrait conférer à l'hôpital. Néanmoins il est enclin à laisser Masters poursuivre sa recherche. Libby, l'épouse de William, est stérile. Elle ne comprend pas que malgré la passion de son mari pour son sujet d'étude, il ne s'intéresse plus à elle physiquement. Dans le même temps, le Dr Masters engage une nouvelle assistante pour l'aider dans ses recherches, l'intelligente, belle et intrigante Virginia Johnson...

Le temps que Virginia Johnson retourne sous toutes ses coutures la proposition du docteur Masters, qui suggérait qu'ils participent activement aux travaux sur la sexualité, la jeune femme découvre qu'elle a perdu son emploi. L'administration de hôpital a en effet décidé de mettre fin aux recherches de Masters et le médecin en rend Virginia responsable. Masters s'installe dans une maison close pour y poursuivre ses études. Il découvre qu'il n'arrivera à rien sans le secours de Virginia, seule capable de le diriger dans un univers dont la logique lui échappe...

Masters et Johnson poursuivent leurs recherches dans le cadre de la maison close. Le jeune médecin ne tarde pas à être convaincu que les résultats sont faussés et qu'il doit retourner abriter l'objectivité de ses travaux sous l'autorité de l'hôpital. Sur place, il se découvre une nouvelle collègue, une femme fort distinguée, qui ne semble pas avoir une idée très précise de la solidarité féminine. Pendant ce temps, Libby lutte contre ses problèmes de fécondité et Ethan Haas rencontre le cas médical de sa vie lorsqu'il doit suivre une femme enceinte de quadruplés...

Masters et Virginia ont abandonné leurs cobayes de la maison close à leur destin. Il leur faut trouver de nouveaux sujets d'étude. Les étudiants du campus devraient fournir d'intéressants specimens. Virginia pense radicalement l'inverse de la candidature de son ancien mari, George. Masters affronte, avec la visite de sa mère, le retour de pénibles souvenirs d'enfance. Libby tente de favoriser une idylle entre Virginia et Ethan mais rencontre des difficultés...

Masters et Johnson repoussent la limite de leurs ambitions. Ils vont désormais étudier la sexualité des couples. Ils découvrent vite qu'ils doivent prendre en compte un paramètre impondérable, l'attirance mutuelle. Parallélement, Virginia tente de renouer le contact avec son fils, qui préfère ostensiblement son père. De son côté, Masters souffre des affres de sa paternité prochaine. Ethan Haas comprend à son détriment qu'il lui faut mieux choisir ses rendez-vous amoureux...

Libby a fait une fausse couche. Masters l'emmène à Miami. Il espère que leur couple saura y trouver le repos et le réconfort dont il a besoin. Il y trouve surtout une passionnante occasion de reprendre ses recherches sur le terrain, tant la sexualité volcanique du couple voisin fourmille de détails du plus grand intérêt scientifique. A l'hôpital, livrée à elle-même, Johnson tente de convaincre Jane que Freud se trompe. Il n'existe pas d'orgasme féminin préférable à un autre. Langham commence à traiter ses propres problèmes sexuels avec l'aide de Margaret Scully...

Masters et Johnson s'impliquent désormais pleinement dans leurs recherches, puisqu'ils se sont choisis comme sujets. Johnson se fait du souci pour Masters. Elle craint que son ardeur toute scientifique ne nuise à l'épanouissement de sa vie de couple. De son côté, Libby fait le forcing auprès du docteur Haas pour qu'il reprenne clandestinement son traitement contre l'infertilité. Margaret Scully met son mari devant une évidence. Son infidélité n'est pas le signe d'un mariage qui se porte bien...

Masters et Johnson franchissent un pas supplémentaire. Ils en sont arrivés à la conclusion que la meilleure méthode pour mener à bien l'analyse de leurs recherches est de les filmer. Reste à trouver le moyen. Johnson redouble d'efforts dans le but de décrocher son diplôme. Il lui faut se rendre à l'évidence. Elle ne peut faire l'impasse sur le cours d'anatomie du docteur DePaul. Haas et Langham, pas très sûrs d'eux, tentent de se convaincre mutuellement des mérites du mariage. Margaret surprend son mari dans une situation délicate et l'enjoint de mieux contrôler ses pulsions sexuelles...

Masters et Johnson ont fort à faire pour persuader Lester et Jane que les enregistrements de leurs expériences sur la sexualité ne s'apparentent pas à des séquences pornographiques. Les projets de mariage de Vivian et Haas, prêts à convoler dans une église presbytérienne, volent en éclats lorsque le fiancé révèle qu'il est juif. Libby préfère ne rien dire de sa grossesse à son mari mais l'encourage vivement à renouer avec sa mère. Lors d'une visite nocturne à l'hôpital, Estabrooks surprend Masters et Johnson dans une position compromettante...

Les conflits entre les membres de l'équipe s'exacerbent lors d'un exercice de défense civile éprouvant pour les nerfs. Une ancienne participante à une expérience particulièrement concluante des sexologues révèle qu'elle est enceinte et exige de connaître l'identité du père. Masters et Johnson, peu à l'aise d'avoir personnellement contribué à l'avancée de leurs travaux, se demandent s'ils doivent divulguer les résultats de leurs expériences. Haas met sur le compte de sa rupture avec Vivian son éviction du poste qu'il briguait au sein de l'hôpital...

Masters ne peut plus compter sur Johnson pour préparer la conférence de présentation de ses travaux qu'il doit effectuer devant l'équipe de l'hôpital. Il s'adjoint l'aide de Libby. Il est bien déterminé à ne pas laisser ses collègues s'endormir sur leurs chaises, comme ils le font généralement dans de telles circonstances, quitte à les choquer pour les maintenir en éveil. Le docteur DePaul et Johnson se rendent ensemble à une convention médicale. L'ancien mari de Virginia, George, réapparaît et découvre que c'est Haas désormais qui joue le rôle du père auprès de ses enfants...

Masters présente ses travaux à ses collègues. Tout se passe bien jusqu'au visionnage du film qu'il a consacré à l'orgasme féminin. Les réactions de la salle ne sont pas celles qu'il espérait. Pendant ce temps, Haas hésite à accepter un poste à l'hôpital de l'UCLA en Californie. Sa décision ne serait pas sans conséquence sur sa relation avec Johnson. Scully se plie à un traitement par électrochocs dans l'espoir de guérir ainsi une homosexualité qu'il considère comme une maladie...

Après sa présentation désastreuse, Masters est renvoyé de l'hôpital. Libby le presse de trouver un autre travail.

Débutant au Memorial Hospital, Masters fait face à son supérieur, qui insiste pour qu'il ait une nouvelle secrétaire.

Alors qu'elle retrouve Masters en secret à l'hôtel, Virginia découvre l'enfance compliquée de son ancien collaborateur.

Virginia tente de fournir une explication crédible à Langham, qui l'a aperçue à la sortie d'un hôtel avec Masters.

Seul médecin blanc dans un hôpital noir, Masters perd son cabinet. Robert reproche à Libby sa façon de traiter Coral.

Hendricks tente d'interdire à Masters de recruter des participants noirs pour son étude. Mais Masters s'obstine.

Masters découvre qu'il devient impuissant. Il décide de mettre un terme à sa collaboration scientifique avec Johnson.

Johnson tente de soigner seule Barbara Sanderson mais se retrouve vite débordée. Libby est témoin d'un crime racial.

Les insinuations de Frank agacent Masters. De son côté, Virginia tente d'obtenir des conseils d'un psychiatre.

Tandis que Johnson cherche un traitement pour soigner Masters, ce dernier apprend qu'une étude concurrente est en cours.

Une équipe de télévision vient tourner un reportage sur les travaux menés par Virginia Johnson et William Masters.

Tandis que Johnson et Masters pensent avoir trouvé un remède, Libby et Robert évoquent leur rendez-vous galant.