En 1965, Bill et Virginia se préparent à publier leurs livres et organisent une conférence de presse pour le présenter. Dans leurs vies personnelles, leurs deux familles sont de plus en plus proches au point de passer leurs vacances d’été ensemble. Virginia a du mal à gérer ses enfants tandis que Libby est sérieusement déprimée.

Virginia apprend à Bill que son bébé à venir est aussi celui de son ex-mari. Bill veut qu’elle prenne un congé pour ne pas attirer l’attention de la presse. Libby craint que tout le monde ne pense que Bill soit le père et cherche une solution. Le livre de Masters et Johnson est publié.

Le livre reçoit de bonnes critiques mais créé beaucoup de controverses publiques et Tessa en souffre à son école. Libby se rapproche d’une voisine qui est sur le point de quitter son mari. Bill veut faire du livre un manuel de médecine mais a besoin d’argent pour cela. Bill reprend contact avec Barton.

Virginia craint que son fils ne soit malade. Bill et Virginia préparent une tournée nationale pour faire la promotion de leur livre. Bill essaie d’améliorer sa sociabilité. Libby s’occupe d’un voisin frappé par un drame.

Bill est invité à l’université de Washington pour faire un discours. Virginia reçoit la visite surprise de ses parents. Margaret essaie de s’adapter à sa relation amoureux avec deux autres personnes.

Bill et Virginia connaissent des difficultés dans leur relation d’autant que Logan fait la cour à Virginia. Billy inscrit son fils au football, ce qui n’améliore pas leur relation. La mère de Virginia continue de causer des problèmes.

Bill accepte de s’occuper des problèmes de dysfonctionnement sexuel d’un gorille et met Virginia dans une situation difficile. Cette dernière se rapproche de Logan. Betty et Helen partent à la recherche d’un donneur de sperme.

Virginia et Logan laissent tout tomber pour passer un week-end à Las Vegas mais Virginia a du mal à oublier son travail. Bill commence son travail de partenaire de substitution malgré le refus de Virginia. Libby est confronté au souvenir de son ancien amant. Betty et Helen demandent l’aide d’Austin pour avoir un bébé.

Bill essaie désespérément de se reconnecter avec Virginia alors que cette dernière s’inquiète du programme de partenaire de substitution. Dan compte quitter le Missouri. Libby essaie d’arranger un rendez-vous entre Paul et une amie. Austin perd la garde de ses enfants.

L’absence de Virginia dans la vie amoureuse de Bill a un effet désastreux sur ce dernier et l’amène à sacrifier son programme de substitution. Libby et Paul avancent dans leur relation. Tessa est prise sur le fait avec son petit ami par Logan.

A New York, Bill organise un dîner avec Virginia, Logan et sa femme, et les confrontations éclatent inévitablement. A la maison, Libby et Paul sont plus proches que jamais mais leur soirée est interrompue par un inspecteur de police venu poser des questions dérangeantes sur Bill.