דרמה פרובוקטיבית מבית שואוטיים אודות חייהם של חוקרי הסקס פורצי הדרך בשנות ה-60, ד"ר מאסטרס ווירג'יניה ג'ונסון. מבט מציצני אל מערכת היחסים של הזוג שהוליד את המהפכה המינית, בעוד בחייהם האישיים נאבקו בהצלחה, בגידה וקנאה.

ד"ר מאסטרס מעמיד את משרתה של וירג'יניה בסכנה כאשר הוא מבקש ממנה להשתתף בחלק ממחקרו. בינתיים, המחקר מוצא אל מחוץ לבית החולים וד"ר מאסטרס נאלץ להעביר אותו לבית בושת.

בעוד המחקר ממשיך, בעיות חדשות מתעוררות בקשר למקום בו הוא נערך. בינתיים, וירג'יניה פוגשת רופאה מיילדת חדשה בביה"ח, ואילו ד"ר האס מקבל מקרה של פעם בחיים.

לאחר שבעיות מיקום המחקר נפתרו, מאסטרס ווירג'יניה מגייסים משתתפים חדשים למחקר וזוכים להפתעה מרעישה. בינתיים, ליבי מנסה את כוחה כשדכנית, ואילו ביל נזכר בילדותו כתוצאה מהביקור של אימא שלו.

משיכה נכנסת אל תוך המשחק כאשר מאסטרס ווירג'יניה מחליטים להרחיב את המחקר ולכלול בתוכו זוגות. בינתיים, מאסטרס מתחיל להתרגש לקראת הלידה, ואילו וירג'יניה נאבקת בבנה ובמערכת היחסים שלהם.

מאסטרס וליבי מחליטים לצאת לחופשה במיאמי כדי להתאושש מהאובדן שלהם, אך מאסטרס פוגש זוג שמושך את תשומת ליבו. בינתיים, וירגיניה עובדת עם גיין על מנת להפריך את אחת מהתאוריות של פרויד.

וירג'יניה ומאסטרס ממשיכים במחקר התגובה המינית שלהם והפעם כמשתתפים. בינתיים, ליבי לוחצת על איתן לחדש את טיפולי הפוריות שלה בסתר.

ד"ר מאסטרס ווירג'יניה מוצאים דרך מצוינת לתעד את עבודתם, אך הם זקוקים לעזרה נוספת. בינתיים, וירג'יניה חוזרת לקולג' ומגלה שזה לא קל כפי שציפתה, ואילו דחפיו המיניים של סקאלי עומדים למבחן לאחר התגלית של מרגרט.

כאשר וירגיניה וד"ר מאסטרס מחליטים לצלם את המחקר מחוץ למעבדה, הם צריכים לשכנע את לסטר וג'יין שחוששים מחציית קו מסוכן מבחינתם. בינתיים, תכניות החתונה של ויויאן והאס מסתבכות כאשר הוא חושף דבר שלא היה ידוע עד עתה.

תרגיל הגנה אזרחית ברמה ארצית מביא להחרפת חילוקי הדעות בין חברי הצוות. בעוד וירג'יניה ומאסטרס דנים על המשך שמירת סודיות המחקר, מגיעה הודעה על היריון. בינתיים, האס מחוסר העבודה מאמין שויויאן אחראית למצבו.

יום המצגת של ביל בפני העמיתים מגיע. וירג'יניה רואה את ההכנות אך לא הוזמנה. ד"ר דה פול מתעמתת עם נשיא האוניברסיטה. ברטון מספר לאשתו שהחליט לעבור טיפול שירפא אותו מהנטייה שלו.