Le Dr William Masters de l'Université de Washington n'est pas un simple scientifique comme les autres. Il s'est lancé le projet audacieux et incongru de lancer une étude approfondie sur les comportements sexuels. Son collègue, mentor et ami Barton Scully se méfie de la mauvaise réputation que cette enquête pourrait conférer à l'hôpital. Néanmoins il est enclin à laisser Masters poursuivre sa recherche. Libby, l'épouse de William, est stérile. Elle ne comprend pas que malgré la passion de son mari pour son sujet d'étude, il ne s'intéresse plus à elle physiquement. Dans le même temps, le Dr Masters engage une nouvelle assistante pour l'aider dans ses recherches, l'intelligente, belle et intrigante Virginia Johnson...

Le temps que Virginia Johnson retourne sous toutes ses coutures la proposition du docteur Masters, qui suggérait qu'ils participent activement aux travaux sur la sexualité, la jeune femme découvre qu'elle a perdu son emploi. L'administration de hôpital a en effet décidé de mettre fin aux recherches de Masters et le médecin en rend Virginia responsable. Masters s'installe dans une maison close pour y poursuivre ses études. Il découvre qu'il n'arrivera à rien sans le secours de Virginia, seule capable de le diriger dans un univers dont la logique lui échappe...

Masters et Johnson poursuivent leurs recherches dans le cadre de la maison close. Le jeune médecin ne tarde pas à être convaincu que les résultats sont faussés et qu'il doit retourner abriter l'objectivité de ses travaux sous l'autorité de l'hôpital. Sur place, il se découvre une nouvelle collègue, une femme fort distinguée, qui ne semble pas avoir une idée très précise de la solidarité féminine. Pendant ce temps, Libby lutte contre ses problèmes de fécondité et Ethan Haas rencontre le cas médical de sa vie lorsqu'il doit suivre une femme enceinte de quadruplés...

Masters et Johnson repoussent la limite de leurs ambitions. Ils vont désormais étudier la sexualité des couples. Ils découvrent vite qu'ils doivent prendre en compte un paramètre impondérable, l'attirance mutuelle. Parallélement, Virginia tente de renouer le contact avec son fils, qui préfère ostensiblement son père. De son côté, Masters souffre des affres de sa paternité prochaine. Ethan Haas comprend à son détriment qu'il lui faut mieux choisir ses rendez-vous amoureux...

Libby a fait une fausse couche. Masters l'emmène à Miami. Il espère que leur couple saura y trouver le repos et le réconfort dont il a besoin. Il y trouve surtout une passionnante occasion de reprendre ses recherches sur le terrain, tant la sexualité volcanique du couple voisin fourmille de détails du plus grand intérêt scientifique. A l'hôpital, livrée à elle-même, Johnson tente de convaincre Jane que Freud se trompe. Il n'existe pas d'orgasme féminin préférable à un autre. Langham commence à traiter ses propres problèmes sexuels avec l'aide de Margaret Scully...

Masters et Johnson s'impliquent désormais pleinement dans leurs recherches, puisqu'ils se sont choisis comme sujets. Johnson se fait du souci pour Masters. Elle craint que son ardeur toute scientifique ne nuise à l'épanouissement de sa vie de couple. De son côté, Libby fait le forcing auprès du docteur Haas pour qu'il reprenne clandestinement son traitement contre l'infertilité. Margaret Scully met son mari devant une évidence. Son infidélité n'est pas le signe d'un mariage qui se porte bien...

Masters et Johnson franchissent un pas supplémentaire. Ils en sont arrivés à la conclusion que la meilleure méthode pour mener à bien l'analyse de leurs recherches est de les filmer. Reste à trouver le moyen. Johnson redouble d'efforts dans le but de décrocher son diplôme. Il lui faut se rendre à l'évidence. Elle ne peut faire l'impasse sur le cours d'anatomie du docteur DePaul. Haas et Langham, pas très sûrs d'eux, tentent de se convaincre mutuellement des mérites du mariage. Margaret surprend son mari dans une situation délicate et l'enjoint de mieux contrôler ses pulsions sexuelles...

Les conflits entre les membres de l'équipe s'exacerbent lors d'un exercice de défense civile éprouvant pour les nerfs. Une ancienne participante à une expérience particulièrement concluante des sexologues révèle qu'elle est enceinte et exige de connaître l'identité du père. Masters et Johnson, peu à l'aise d'avoir personnellement contribué à l'avancée de leurs travaux, se demandent s'ils doivent divulguer les résultats de leurs expériences. Haas met sur le compte de sa rupture avec Vivian son éviction du poste qu'il briguait au sein de l'hôpital...

Masters présente ses travaux à ses collègues. Tout se passe bien jusqu'au visionnage du film qu'il a consacré à l'orgasme féminin. Les réactions de la salle ne sont pas celles qu'il espérait. Pendant ce temps, Haas hésite à accepter un poste à l'hôpital de l'UCLA en Californie. Sa décision ne serait pas sans conséquence sur sa relation avec Johnson. Scully se plie à un traitement par électrochocs dans l'espoir de guérir ainsi une homosexualité qu'il considère comme une maladie...

Après sa présentation désastreuse, Masters est renvoyé de l'hôpital. Libby le presse de trouver un autre travail.

Tandis que Johnson et Masters pensent avoir trouvé un remède, Libby et Robert évoquent leur rendez-vous galant.

Le livre reçoit de bonnes critiques mais créé beaucoup de controverses publiques et Tessa en souffre à son école. Libby se rapproche d’une voisine qui est sur le point de quitter son mari. Bill veut faire du livre un manuel de médecine mais a besoin d’argent pour cela. Bill reprend contact avec Barton.

Virginia craint que son fils ne soit malade. Bill et Virginia préparent une tournée nationale pour faire la promotion de leur livre. Bill essaie d’améliorer sa sociabilité. Libby s’occupe d’un voisin frappé par un drame.

Bill est invité à l’université de Washington pour faire un discours. Virginia reçoit la visite surprise de ses parents. Margaret essaie de s’adapter à sa relation amoureux avec deux autres personnes.

Virginia et Logan laissent tout tomber pour passer un week-end à Las Vegas mais Virginia a du mal à oublier son travail. Bill commence son travail de partenaire de substitution malgré le refus de Virginia. Libby est confronté au souvenir de son ancien amant. Betty et Helen demandent l’aide d’Austin pour avoir un bébé.

L’absence de Virginia dans la vie amoureuse de Bill a un effet désastreux sur ce dernier et l’amène à sacrifier son programme de substitution. Libby et Paul avancent dans leur relation. Tessa est prise sur le fait avec son petit ami par Logan.

Bill est obligé de gérer le problème policier en payant la mère de l’enfant mais un autre scandale éclate quand Nora décide de trahir Bill en racontant des mensonges à la police. Virginia doit décider entre Logan et Bill.

Johnson looks to get her relationship with Masters back on track while Masters does his best to find satisfaction elsewhere. Betty and Helen ready themselves for a new addition; Art and Nancy discuss the consequences of their party.

Masters looks to groom Art as his protege in a new area of research as Johnson does her best to keep Nancy at arm's length. Betty seeks an unlikely source for assistance in her fight for equal rights to Helen's baby.

Masters and Johnson return from Topeka, each grappling with the trip's ramifications. Art and Nancy look to tie up loose ends in order to have a fresh start, and Libby embarks on a road trip with Bram that changes her perspective.

Masters and Johnson work to save the practice from disintegrating in the face of insurrection within the clinic. As everyone in their lives either moves on or falls away, Bill and Virginia find solace in one another. Season finale.