דרמה פרובוקטיבית מבית שואוטיים אודות חייהם של חוקרי הסקס פורצי הדרך בשנות ה-60, ד"ר מאסטרס ווירג'יניה ג'ונסון. מבט מציצני אל מערכת היחסים של הזוג שהוליד את המהפכה המינית, בעוד בחייהם האישיים נאבקו בהצלחה, בגידה וקנאה.

ד"ר מאסטרס מעמיד את משרתה של וירג'יניה בסכנה כאשר הוא מבקש ממנה להשתתף בחלק ממחקרו. בינתיים, המחקר מוצא אל מחוץ לבית החולים וד"ר מאסטרס נאלץ להעביר אותו לבית בושת.

בעוד המחקר ממשיך, בעיות חדשות מתעוררות בקשר למקום בו הוא נערך. בינתיים, וירג'יניה פוגשת רופאה מיילדת חדשה בביה"ח, ואילו ד"ר האס מקבל מקרה של פעם בחיים.

לאחר שבעיות מיקום המחקר נפתרו, מאסטרס ווירג'יניה מגייסים משתתפים חדשים למחקר וזוכים להפתעה מרעישה. בינתיים, ליבי מנסה את כוחה כשדכנית, ואילו ביל נזכר בילדותו כתוצאה מהביקור של אימא שלו.

משיכה נכנסת אל תוך המשחק כאשר מאסטרס ווירג'יניה מחליטים להרחיב את המחקר ולכלול בתוכו זוגות. בינתיים, מאסטרס מתחיל להתרגש לקראת הלידה, ואילו וירג'יניה נאבקת בבנה ובמערכת היחסים שלהם.

מאסטרס וליבי מחליטים לצאת לחופשה במיאמי כדי להתאושש מהאובדן שלהם, אך מאסטרס פוגש זוג שמושך את תשומת ליבו. בינתיים, וירגיניה עובדת עם גיין על מנת להפריך את אחת מהתאוריות של פרויד.

וירג'יניה ומאסטרס ממשיכים במחקר התגובה המינית שלהם והפעם כמשתתפים. בינתיים, ליבי לוחצת על איתן לחדש את טיפולי הפוריות שלה בסתר.

ד"ר מאסטרס ווירג'יניה מוצאים דרך מצוינת לתעד את עבודתם, אך הם זקוקים לעזרה נוספת. בינתיים, וירג'יניה חוזרת לקולג' ומגלה שזה לא קל כפי שציפתה, ואילו דחפיו המיניים של סקאלי עומדים למבחן לאחר התגלית של מרגרט.

כאשר וירגיניה וד"ר מאסטרס מחליטים לצלם את המחקר מחוץ למעבדה, הם צריכים לשכנע את לסטר וג'יין שחוששים מחציית קו מסוכן מבחינתם. בינתיים, תכניות החתונה של ויויאן והאס מסתבכות כאשר הוא חושף דבר שלא היה ידוע עד עתה.

תרגיל הגנה אזרחית ברמה ארצית מביא להחרפת חילוקי הדעות בין חברי הצוות. בעוד וירג'יניה ומאסטרס דנים על המשך שמירת סודיות המחקר, מגיעה הודעה על היריון. בינתיים, האס מחוסר העבודה מאמין שויויאן אחראית למצבו.

ליבי מציעה לד"ר מאסטרס עזרה לקראת הצגת המחקר בבית החולים. וירג'יניה וד"ר דיפול יוצאים לכנס רפואי בו הד"ר מספרת לוירג'יניה עד כמה עבודתה חשובה. בינתיים, בעלה לשעבר של וירג'יניה חוזר ומגלה שד"ר האס משמש כתחליף אב לילדיו.

יום המצגת של ביל בפני העמיתים מגיע. וירג'יניה רואה את ההכנות אך לא הוזמנה. ד"ר דה פול מתעמתת עם נשיא האוניברסיטה. ברטון מספר לאשתו שהחליט לעבור טיפול שירפא אותו מהנטייה שלו.

עונה שנייה לדרמה המבוססת על חייהם של ד"ר וויליאם מאסטרס ווירג'יניה ג'ונסון שמחקרם לגבי המיניות האנושית סלל את המהפכה המינית בשנות ה-60. בפתח העונה מאסטרס מתמודד עם ההשלכות ההרסניות של המצגת שלו ואובדן מקום עבודתו.

הסחיטה של בטי ממשיכה כאשר מאסטרס מתחיל בעבודתו החדשה ומקבל הודעה שוירג'יניה אינה יכולה לשמש כמזכירה שלו. בינתיים, וירג'יניה אינה יודעת האם לגרום למאסטרס לשכור את שירותה מחדש או האם להמשיך עם דה-פול בעוד מצבה מורע.

וירג'יניה מגלה את סיפור ילדותו הקשה של מאסטרס לאחר שהשניים מקיימים פגישה סודית בבית מלון.

וירג'יניה ומאסטרס נצפים עוזבים את בית המלון על ידי לנגהאם. בינתיים, מאסטרס מנסה לצרף את וירג'יניה לעבודתו החדשה כעוזרת שלו, ואילו בטי מנסה להסתיר דברים מג'ין.

מאסטרס ממשיך בעבודתו כרופא הלבן היחיד בבית חולים של אפרו-אמריקאים, אך הדבר עולה לו במרפאה הגניקולוגית שלו. רוברט מתעמת עם ליבי בנוגע לטיפול באחותו. בינתיים וירג'יניה נאבקת לסדר את מצב העניינים עם דה-פול.

על מאסטרס נאסר להיעזר באפרו-אמריקנים במחקרו, אך הוא יוצר קשר עם עיתונאי על מנת שיעזור לו. בינתיים, וירג'יניה נאלצת לקבל את החלטתו של דה-פול לעצור את טיפולי הכימותרפיה שלה, וג'ין מגלה את האמת בנוגע ליחסים בין בטי והלן.

מאסטרס הופך לאימפוטנט ללא ידיעתה של ג'ונסון, אחרי שגילה שהיא ממשיכה לנהל קשריםעם גברים אחרים. הוא מפסיק את עבודתם המשותפת. במקביל, הוא מנסה לשמור על המרפאה החדשה על-ידי משכון ביתו.

מאסטרס מטפל בזוג שסובל מחוסר פוריות. ג'ונסון מסתבכת כשהיא מנסה לטפל בברברה סנדרסון בעצמה, בינתיים, ליבי עדה לפשע שנאה.

מאסטרס אינו מתרשם מההאשמות של פרנק. וירג'יניה משתמשת בהיסטוריה הרפואית של מטופל על מנת לקבל כמה עצות פיזיולוגיות. בינתיים, מאסטרס ובטי מנסים למצוא דרך לרפא את האימפוטנציה של לסטר, ושוכרים פרוצה לצורך הנושא.

וירג'יניה מנסה למצוא תרופה לבעיות המיניות של מאסטרס. בינתיים, מאסטרס מגלה על מחקר מתחרה ולנגהאם מיודע שעליו לקיים יחסי מין עם פלו אם הוא מעוניין לשמור על מקום עבודתו.

צוות טלוויזיה מגיע לתעד את עבודתם של מאסטרס וג'ונסון.

בפרק סיום העונה השניה, מאסטרס וג'ונסון מרגישים שהם מוכנים לרפא בעיות בתפקוד המיני, ומפרסמים את תוצאות מחקרם ברחבי העולם.

עונה שלישית לדרמה על חייהם של ד"ר וויליאם מאסטרס ווירג'יניה ג'ונסון. 5 שנים לאחר אירועי העונה הקודמת, מאסטרז וג'ונסון מפרסמים את הממצאים וזוכים לכתף קרה מהקולגות, אך עד מהרה הספר שלהם הופך לרב מכר ומתחיל מהפיכה...

וירג'יניה ההרה החליטה להמשיך בהיריון, אך אם תקדם את הספר בעודה גרושה ובהיריון, השערורייה עלולה להעיב על פרסום הספר. לכן עליה ועל בין למצוא פתרון.

מאסטרס וג'ונסון מנסים להרוויח מפרסום הספר ושוקלים להכניס משקיע למימון המשך המחקר. במקביל, מאסטרס מקווה שהספר שלו ייתקבל כספר לימוד בבתיה"ס לרפואה.

בנה של וירג'יניה כותב שהוא חולה בצבא, והיא מנסה לברר מה מצבו. הוצאת הספרים לא מוכנה להוציא מהדורה שנייה לספרם, אלא בתנאי שיקדמו את הספר.

ההורים של וירג'יניה באים לבקר ואמה מתחילה לחטט בחייה. נשיא אונ' וושינגטון, ממנה ביל פוטר בבושת פנים, בא לבקר אותו. מרגרט מגלה שהיא לא מוכנה להתפשר יותר.

אל מאסטרס וג'ונסון מגיע זוג ידוענים שרוצים לשקם את חיי המין שלהם. טסה מתחילה להבין טוב יותר את אמא שלה. ליבי מגלה מעורבות רבה יותר בחיים של ג'וי.

מאסטרס וג'ונסון יוצאים לטפל במטופל חדש ואקזוטי. ג'יין מביאה גבר שמעוניין בעזרת מאסטרס וג'ונסון, אך הם מסרבים לטפל בו כי אין לו בת זוג.

ג'ונסון נוסעת לחופשה עם דן לוגן. מאסטרס פותח מאחורי גבה את תכנית ההכשרה לטיפול בסרוגייט. בטי והלן מוציאות לפועל את תכניתן לעשות ילד, בעזרת דמות מהעבר.

ביל מקנא לווירג'יניה בגלל הזמן הרב שהיא משקיעה בעבודה עם דן לוגן. לנגהם מגיע שבור לדירה של בטי והלן. ביל ממשיך בפרויקט הסרוגייט חרף התנגדותה של וירג'יניה.

ביל מבין שעליו לשתף את וירג'יניה בפרויקט הסרוגייט. וירג'יניה מגלה שטסה יודעת שהיא מנהלת רומן עם שני גברים נשואים, ועושה חשבון נפש עם עצמה.

ביל מזמין את וירג'יניה לחגוג במסעדה את פגישתם המוצלחת בהוצאת הספרים. במהלך ערמומי להרחקת דן, ביל מזמין גם את דן ואשתו, למורת רוחה של וירג'יניה.

רגע לפני מסיבת העיתונאים שמארגנת ההוצאה לאור לקראת צאת ספרם החדש של מאסטרס וג'ונסון, הכל מתפרק. דן דורש מווירג'יניה שתחליט במי היא רוצה. ביל מתעמת עם ליבי.

מאסטרס וג'ונסון עסוקים כל אחד בבעיות שלו, ורק בטי מנסה להחזיק את העסק. ג'ונסון מנסה לפנות לדרך עצמאית, מאסטרס מתמודד עם תוצאות מעשיו וליבי מחליטה להשתחרר.

מאסטרס וג'ונסון חוזרים מעיסוקיהם ומבינים שעליהם לשקם את העסק, ומחפשים מועמדים לעבודה משותפת. ביל מנסה לתקן את היחסים עם משפחתו ו-וירג'יניה מנסה לגייס פסיכיאטר.

מאסטרס וג'ונסון מסתגלים לשותפים החדשים שלהם, אך המטופלים שלהם גורמים להם לפקפק בצורך לעבוד בנפרד. ליבי מאמצת את חייה כאישה פנויה.

ארט וננסי מארגנים מסיבה ומזמינים את וירג'יניה, בטי ולסטר. וירג'יניה מזמינה בת זוג, ועד לרגע האחרון אין להם מושג שזאת לא מסיבה רגילה.

המשפט של מאסטרס וג'ונסון נפתח. וירג'יניה עושה הכל כדי לשקם את הקריירה ולהחזיר את פרסום הספר השני. ביל חושב על ההשלכות של המשפט, על וירג'יניה ועל הקריירה שלהם.

ג'ונסון מנסה להחזיר למסלול את היחסים שלה עם מאסטרס. בטי והלן מתכוננות לקראת התוספת החדשה למשפחה. ארט וננסי דנים בהשלכות של המסיבה שערכו. ליבי מתנסה בדבר חדש.

מאסטרס רוצה להנחות את ארט בתחום מחקר חדש, וג'ונסון משתדלת לא לאפשר לננסי להתקרב יותר מדי. בטי פונה לעזרה במאבקה לשוויון זכויות בטיפול בתינוקת של הלן.

מאסטרס וג'ונסון מתחזים לזוג כדי לבדוק אם גונבים מהם את שיטות הטיפול בקליניקות מתחרות. ארט, ננסי ולנגהם מנצלים את היעדרותם של השניים, כדי לקדם את ענייניהם.

מאסטרס וג'ונסון חוזרים מטופיקה ומתמודדים עם השלכות הנסיעה. ארט וננסי מנסים לסגור פינות אחרונות, וליבי יוצאת עם בראם לנסיעת עבודה שמשנה את נקודת המבט שלה.

בפרק האחרון לעונה, מאסטרס וג'ונסון מנסים להציל את הקליניקה מהתפרקות, לנוכח התקוממות במרפאה. כל האנשים בחייהם ממשיכים הלאה או מסתכסכים, וביל ווירג'יניה מוצאים נחמה זה בזרועות זו.