Don et son frère Charlie enquêtent sur le meurtre d'Alison Trelane, la femme du juge Franklin Trelane, abattue dans la voiture de son mari. Le FBI tente tout d'abord de déterminer si c'est elle ou son mari qui était visé ; ce dernier étant au milieu d'un procès impliquant un dangereux chef de gang...

Don et son équipe sont sollicités suite au braquage d'une bijouterie à l'issue duquel la ravisseuse a été abattue par le vigile. Pour retrouver la femme et la fille du propriétaire de la bijouterie, qui ont été enlevées, Charlie commence par identifier le véhicule de la ravisseuse à partir des formules mathématiques contenues dans les clés de sa voiture.

Le FBI travaille sur le harcèlement d'une chanteuse populaire suite à la visite d'un intrus chez elle et aux nombreuses lettres de menace reçues. D'après l'analyse graphologique réalisée par Charlie, ces courriers proviennent de deux personnes distinctes. Mais lorsqu'un paparazzi est retrouvé mort à proximité du domicile de la star, Don conclut à un meurtre, lié à l'affaire en cours.

Don et Megan sont envoyés sur la scène d'un homicide lorsque le directeur des ressources humaines d'une grande compagnie d'énergies, principal témoin à charge contre ses anciens collègues, est assassiné à son domicile, laissant son fils orphelin et seul spectateur du meurtre. Don demande alors à son frère de rétrécir la liste des suspects parmi les quelques centaines d'ex-employés mécontents.

Don tombe sur un code secret qui déclenche une chasse à l'homme après un assassin habile et expérimenté. Le FBI redouble alors d'efforts pour sauver la vie d'un exilé colombien vivant à Los Angeles.

Don et son équipe sont sommés de localiser la personne qui a libéré un gaz potentiellement mortel dans le métro de Los Angeles.

Quand un père de famille est retrouvé assassiné à son domicile, Don et son équipe enquêtent sur le lien qu'il pourrait exister entre ce meurtre et une soudaine profusion de vols dans les quartiers aisés.

Mégane culpabilise pour la mort d'un agent, victime de l'explosion d'une maison que le FBI devait perquisitionner. Et quand le suspect visé, pilier d'un réseau de trafics en tout genre, échappe aux autorités fédérales, Don et son équipe découvrent qu'il pourrait également être impliqué dans une affaire de pornographie sur mineurs. En jetant un oeil à l'album de photos du suspect, les souvenirs d'enfance d'un ami abusé sexuellement viennent hanter Charlie et ainsi le motiver à trouver le coupable au plus vite.

Quatre cas de crises cardiaques suspectes alertent le FBI. Un homme aurait empoisonné des médicaments non-prescris avec un anti-douleur fabriqué par un certain laboratoire. L'empoisonneur contacte un journal gratuit pour révéler l'affaire ; d'après les informations contenues dans ce "manifeste toxique ", l'équipe comprend qu'il s'agirait d'un chimiste, ancien employé du laboratoire incriminé dans l'article...

Lorsqu'une chercheuse émérite, spécialisée dans les antiquités indigènes américaines, est retrouvée assassinée dans le musée où elle travaille, l'équipe de Don est appelée sur les lieux sous prétexte que cet établissement public est bâti sur un terrain fédéral.

Un pyromane incendie la voiture d'une concession entraînant la mort d'un commerçant. Le nom d'une organisation environnementale extrémiste est retrouvé sur les lieux, mais le groupe nie toute implication. Don est chargé de déterminer si le groupe ou toute autre personne est responsable tandis que Charlie tente d'élaborer le profil de l'incendiaire.

Appelés pour le meurtre du membre d'un gang suite à des représailles, Don et son équipe s'aperçoivent qu'il s'agit en fait d'un policier travaillant sous couverture. En respectant l'anonymat du policier, Don enquête sur un gang rival pour trouver un suspect et découvre avec surprise qui est à l'origine de la rivalité entre les deux clans.

Un jeune homme est tué après avoir gagné au black jack dans un club de cartes. Don sollicite l'aide de son frère après avoir retrouvé, dans le sac de la victime, des cahiers contenant des équations...

Une adolescente d'origine indienne retrouvée à demi-morte dans les fondations d'un hôtel en ruines dévoile au FBI un triste réseau de trafic d'organes humains. Pour faire avancer l'enquête qui dénombre déjà trois autres disparues, Amita assiste le FBI dans l'interrogatoire de la survivante, une émigrante hindoue issue de la même région de la péninsule que sa famille.

Un vol a lieu dans un laboratoire hautement sécurisé du campus où Charlie enseigne. Il s'agit d'un synthétiseur d'ADN, appareil ultra-perfectionné capable de créer des maladies sur commande. Don soupçonne les voleurs de préparer une attaque bactériologique et pense qu'il s'agirait d'un coup monté de l'intérieur. Parallèlement, une course est organisée au campus ; Charlie et Larry supervisent l'entraînement de Ron Allen, un jeune homme brillant que Larry surnomme "le futur Charlie Epps"...

Don et son équipe enquêtent sur l'explosion d'une bombe devant un centre de recrutement militaire. Le mode opératoire ressemble à celui d'un activiste révolutionnaire des années 70, volatilisé depuis 30 ans après avoir été accusé d'un double meurtre suite à une explosion similaire. Thomas Larson, agent du FBI à la retraite ayant travaillé sur ce dossier, participe à l'enquête. Don apprend que son père était un ami dususpect...

Une brigade découvre les cadavres de trois jeunes femmes grâce aux indications d'un médium. Tout d'abord suspecté, le médium propose son aide au FBI mais il se trouve confronté à l'incrédulité de tous, particulièrement celle de Charlie qui ne croit qu'en la science...

Une Iraquienne, en visite aux Etats-Unis pour la réalisation d'un documentaire sur les droits des femmes musulmanes, est violemment assassinée dans le parc de son hôtel. Les indices découverts sur le lieu du crime mènent dans un premier temps vers une piste américaine...

Un lycée est attaqué par deux étudiants armés, causant la mort de plusieurs personnes, dont l'un des assaillants abattu par son propre complice. Les jeux vidéos ont-ils déclenché cette tuerie ? En analysant les déplacements des tueurs lors de l'attaque, Charlie découvre qu'un troisième tireur est impliqué...

Nikki, un agent des unités spéciales et ancienne petite amie de Don, est retrouvée morte dans des circonstances peu banales qui font penser à un suicide. Don tient personnellement à s'occuper de l'affaire qui concerne également un cambriolage de banque assez élaboré. Il fait alors équipe avec l'agent Eric Turner et doit prendre en compte les doutes de Charlie à propos de ce suicide...

Un homme ouvre le feu dans les bureaux du FBI. Don et son équipe tentent de trouver son mobile et les liens qu'il pourrait avoir dans le procès d'un trafiquant d'armes. Après la fusillade, Charlie souffre d'un choc post-traumatique et peine à retourner dans les locaux du FBI...

Alors que le FBI enquête sur une affaire de fraude bancaire dans laquelle des pirates informatiques accèdent aux identités et aux comptes des clients, Don et sa famille se trouventdirectement menacés.

Plusieurs cadavres de jeunes femmes asiatiques sont découverts sur une plage. L'une d'entre elles était infestée par le virus de la grippe aviaire. Grâce au tatouage découvert sur un autre corps, le FBI établit un lien avec le commerce de l'esclavage sexuel. Par ailleurs, Charlie traverse un moment difficile quand Amita lui annonce son probable départ pour l'Université d'Harvard.

Deux jeunes femmes sont retrouvées mortes dans leur voiture avec une seringue plantée dans le bras. Si ces affaires ressemblent à des suicides, il s'agit en fait de l'oeuvre d'un serial killer, qui drogue ses victimes avant de les tuer et de les déposer dans leur voiture. De son côté, Charlie fait d'étranges rêves à propos de ses parents et tente en vain de les interpréter au moyen de formules mathématiques.