Om te helpen een serieverkrachter te pakken te krijgen die moordenaar is geworden, rekruteert speciaal FBI-agent Don Eppes zijn geniale broer Charlie, die een wiskundige vergelijking gebruikt om het beginpunt van de moordenaar te identificeren door terug te werken vanaf de plaats delict.

Charlie voorspelt nauwkeurig waar een bende bankrovers de volgende keer zal toeslaan. Maar wanneer Don en zijn team hen confronteren, vindt er een massale schietpartij plaats waarbij vier mensen om het leven komen, waaronder een officier. De uitkomst verontrust Charlie en hij trekt zich terug in de familiegarage om een onoplosbaar wiskundig probleem op te lossen waar hij zich ook in stortte nadat zijn moeder een jaar eerder ziek was geworden. Maar Don heeft de hulp van zijn broer nodig en probeert Charlie ertoe te brengen terug te keren naar de zaak.

Verschillende mensen in het L.A.-gebied die schijnbaar niets gemeen hebben, beginnen extreem ziek te worden en sterven op dezelfde dag. Don vreest dat bioterroristen een dodelijk virus in het milieu hebben verspreid. Terwijl hij probeert te achterhalen of er iemand achter de uitbraak zit, probeert Charlie het punt van oorsprong te lokaliseren.

Nadat een technische student aan CalSci dood wordt aangetroffen door een schijnbare zelfmoord, overtuigt Charlie Don om een onderzoek te starten nadat hij de scriptie van de student heeft gelezen die beweerde dat het architectonisch prachtige Cole Center in Los Angeles structureel onstabiel is. Hoewel Don en zijn FBI-agenten aanvankelijk terughoudend zijn, ontdekken ze dat de bevindingen van de student correct waren en ontdekken ze een gevaarlijke en verrassende samenzwering. Ondertussen bereidt Alan zich voor op een eerste date en overtuigt Don en Terry om met hen mee te doen, in de hoop dat ze hun oude romance nieuw leven kunnen inblazen.

Wanneer een vijfjarig meisje wordt ontvoerd van haar verjaardagsfeestje, leiden Don en Terry het onderzoek, maar moeten ze op Charlies hulp vertrouwen omdat de vader van het meisje, Ethan, ook een wiskundige is. Charlie realiseert het motief van de ontvoerder wanneer Ethan onthult dat hij de hypothese van Riemann, een moeilijk wiskundig probleem, bijna heeft opgelost. Als het wordt opgelost, kan de oplossing hem niet alleen $ 1 miljoen opleveren, maar kan hij ook de code voor internetbeveiliging breken en 's werelds grootste financiële geheim ontgrendelen.

Terwijl hij overlegt met de NTSB op de plaats van het wrak, komt Don erachter dat deze tragedie een van een reeks nagemaakte ongevallen is waarbij sprake is van nalatigheid van de spoorwegen. Zoals het patroon is bij de vorige treinwrakken, wordt er een niet te ontcijferen numerieke code achtergelaten op de locatie, die Don Charlie rekruteert om op te lossen. Door de code te breken, kan Charlie vaststellen dat dit ongeval een replica was van een dodelijk wrak dat enkele jaren geleden slechts één overlevende heeft achtergelaten. Dons onderzoek leidt hem en zijn team tot een gevaarlijke confrontatie met hun verdachte, die verrassende banden heeft met het spoorwegsysteem.

Don komt erachter dat valsemunters aan het werk zijn om biljetten van kleine coupures te maken en dat ze een kunstenaar hebben gegijzeld om de afbeeldingen te trekken voor het nepgeld. Als de vermiste vrouw niet snel wordt gevonden, vreest Don dat ze zal worden vermoord als haar werk met het nepgeld klaar is. De vervalsers hebben al minstens vijf mensen vermoord, van wie er twee geld van hen hebben gestolen. De zaak wordt voor Don moeilijker gemaakt wanneer zijn voormalige geliefde, nu een agent van de geheime dienst, eraan wordt toegewezen.

Een man die wordt gezocht voor aandelenfraude wordt in zijn appartement gevonden en de misdaad lijkt griezelig veel op een moord die een jaar eerder is gepleegd, een zaak waarin Don werd afgesloten toen een ex-gevangene bekende. Nu moet Don de oude zaak opnieuw onderzoeken om te bepalen of hij een onschuldige man in de gevangenis heeft gezet. Hij vraagt Charlie om het bewijs door te nemen om te zien of hij de eerste keer iets heeft gemist.

De stad is in paniek als een sluipschutter in een schietpartij schiet en willekeurig meerdere mensen doodt, waaronder een postbode. Uit het onderzoek blijkt dat er meer dan één schutter aan het werk is. Terwijl Charlie aan de zaak werkt, raakt hij gefrustreerd door een sluipschutterexpert die Don binnenhaalt om te helpen.

Een vrachtwagen met radioactief materiaal wordt gestolen en de dieven dreigen binnen 12 uur een vuile bom in L.A. te laten ontploffen als ze geen 20 miljoen dollar krijgen. Terwijl Don de vrachtwagen probeert op te sporen, probeert Charlie de meest waarschijnlijke locatie te bedenken waar de bom kan ontploffen om de meeste schade aan de bevolking toe te brengen.

Don en agent Weston van de NTSB onderzoeken ooggetuigenverslagen van een mysterieus, niet-geïdentificeerd object dat gevaarlijk dicht bij het centrum van Los Angeles vliegt en dat aanleiding heeft gegeven tot bezorgdheid over een terroristische aanslag. Nadat Charlie is ingehuurd om te helpen met het onderzoek, wordt ontdekt dat het vliegende object deel uitmaakt van een nieuwe technologie die een revolutie teweeg kan brengen in het vliegverkeer. Maar het onderzoek neemt een wending wanneer ze ontdekken dat de hoofdingenieur vermoord wordt aangetroffen.

Een gevaarlijke misdadiger ontsnapt wanneer een gevangenisbus crasht en de FBI reden heeft om te vrezen dat hij wraak wil nemen op de getuige wiens getuigenis hem in de gevangenis heeft gestopt. Het vinden van de ongrijpbare moordenaar blijkt echter een ingewikkelde uitdaging te zijn. Don werkt samen met agent Billy Cooper, zijn voormalige partner van de Fugitive Recovery Division van de FBI, en Alan maakt zich zorgen dat Don zal terugkeren naar een meer duistere en obsessieve periode in zijn carrière.