Da Shredder slår sig sammen med Kraang'erne for at få fingre i noget mutagen, bliver paddernes problemer kun værre - og deres venskab med April bliver endda sat på spil.

Padderne tager et muteret egerne med tilbage til hulen. Da den begynder at flerdoble sig selv, må de fange egernmutanterne og forhindre at de slipper løs i byen.

Da padderne står over for Shredders nyeste trussel, en hær af robotfodsoldater, fanger Karai Leonardo og tvinger ham til at kæmpe mod de nye og forbedrede ninjaer der kan tilpasse sig alle hans træk.

Donatello esperimenterer utrætteligt med mutagen for at finde en kur til Aprils muterede far. Uheldigvis bringer der April i fare for en ny trussel - Mutagenmanden!

Michelangelo er træt af at være paddernes problembarn. Men da han leger med noget mutagen, får han en farlig infektion der muterer vildt og voldsomt.

April forsøger at genoptage sit normale teenageliv, men da Karai begynder at jagte hende igen, indser hun at hun måske også bliver nødt til at udsætte sin ven Casey Jones for fare.

Padderne bliver pludselig jagtet af en ny trussel - endnu en mutant-skildpadde med navn Slash, der har et personligt regnskab at gøre op med brødrene.

Casey Jones har mødt både mutanter og ninjaer og beslutter nu at tage kampen op med den "sande ondskab" på egen hånd. Da han møder Raphael, må de to temperamentsfulde krigere glemme deres uoverensstemmelser og arbejde sammen imod en fælles fjende.

April føler sig holdt uden for paddernes arbejde og insisterer på at komme med dem på mission til TCRI, hvor de opdager en chokerende hemmelighed om Aprils fortid.

En svampemutant spreder sig gennem kloakkerne og får padderne og April til at stå ansigt til ansigt med det de frygter mest, og Leonardo må se sin allerstørste frygt i øjnene - at miste sit team.

Donnie opgraderer Stålfjæs' kunstige intelligens og må beslutte om han kan stole på sin kampprogrammerede Stålfjæs, eller om han har skabt en ny fjende.

Da Rat King vender tilbage, må Splinter for at besejre sin fjende overvinde sin skyld og frygt for, at Rat King får kontrol over hans hjerne.

Leo står ansigt til ansigt med Shredders nye dødelige kriger, og han må nu beslutte, om han vil sætte sine brødres liv på spil eller bede Splinter om hjælp. Donnie må sin rivaliseren med Casey på hylden for at kunne afsløre en ny Kraang-plan.

Leo står ansigt til ansigt med Shredders nye dødelige kriger, og han må nu beslutte, om han vil sætte sine brødres liv på spil eller bede Splinter om hjælp.

Padderne prøver at slappe af ved at spille et fantasy-rollespil, men da spillet bliver til virkelighed, må de lære at kende forskel på fantasi og virkelighed.

Raphael bliver bekymret over Caseys evne til at håndtere store mutanttrusler, da de møder Slash igen, som har fået en ny makker: Newtralizer!

Mikey opdager, at en ny mutant prøver at angribe og fange folk ved hjælp af levende pizzaer, men han må kæmpe hårdt for at overbevise de andre, der ikke tror på ham.

Tiger Claw vender tilbage for at udslette padderne for enhver pris.

Leo er bekymret for Karai og forsøger at overtale de andre til at redde hende. Samtidig stjæler en mestertyv Shredders hjelm, som ender med at falde i paddernes hænder.

Raph kommer i knibe på grund af sit impulsive temperament, da han ved et uheld beskadiger en maskine, hvilket ender med, at han bytter krop med en kraang.

Leo går bag om ryggen på Splinter og planlægger at redde Karai, hvis begær efter hævn over Shredder får alvorlige konsekvenser for dem alle.

April og Caseys forhold gør Donnie jaloux, men pludselig kidnappes April af en ond ånd, der har i sinde at dræne Aprils kræfter.

Mikey kludrer alting i tingene derhjemme, men da padderne rejser til den syrede Dimension X, er han den eneste, der ved, hvordan man klarer på stedet.

Leo og Donnie kan ikke blive enige om en plan, der skal forpurre Kraang-invasionen. Da Leo begår en kritisk fejl, adskilles han fra holdet, og Donnie må træde i karakter som leder.

Leo og Donnie kan ikke blive enige om en plan, der skal forpurre Kraang-invasionen. Da Leo begår en kritisk fejl, adskilles han fra holdet, og Donnie må træde i karakter som leder.