Sköldpaddorna bevittnar April O'Neil och hennes far Kirby föras bort av Kraang. Donatello övertalar övriga sköldpaddor att försöka rädda henne.

Sköldpaddorna hittar stället där April och Kirby halls fångna, samt råkar i strid med mutanten Snakeweed.

Raphael tappar temperamentet då han attackerats av en New York-bo. Spåren leder till Kraang. Sköldpaddorna videofilmas, vilket riskerar att leda till att sköldpaddornas existens avslöjas för medierna. Raphael måste lära sig behärska sig, och återta videofilmen innan den hamnar i orätta händer.

För att visa att sköldpaddor och människor kan vara vänner, använder sig Michelangelo av sociala medier och blir vän med Chris Bradford, tidigare kampsportare, som i själva verket dock visar sig vara en av Shredders skickligaste elever.

Då sköldpaddorna trotsar Splinters vilja, och går ut med April, stöter de på Baxter Stockman, en uppfinnare med mekanisk stridsutrustning. Han söker hämnd på företaget TCRI, som sagt nej till hans uppfinningar.

Donatello trättnar på sin enkla bo-stav, i kampen mot tekniskt överlägsna Kraang, och skapar Metalhead, en fjärrstyrd robot.

Donatello och April undersöker brittiske neurokemisten Dr. Tyler Rockwells försvinnande, stöter de på den bisarra mutantapan Rockwell.

Shredder skickar Fotklanen och brasilianska gatuligisten Xever Montes efter sköldpaddorna. Situationen förvärras när Xever Montes tar den lokala butiksinnehvaren Mr. Murakami som gisslan.

Sedan April varnats av sin tillfångatagna far, ger sig hon och sköldpaddorna ut för att rädda honom och stoppa Kraang från att utlösa en "mutagenbomb" i staden.

Sköldpaddorna måste försvara sitt hem i avloppen, då Bradford försöker förstöra det med en farlig kemikalie.

Då både Purple Dragons och Baxter Stockmans mouserrobotar hotar hotar, delar sköldpaddorna upp sig i två grupper. Det blir upp till Donatello & Michelangelo att bevisa att deras "B-lag" är lika betydelsefullt som Leonardo och Raphaels "A-lag.

Sköldpaddorna måste rädda staden från Dr. Victor Falco, som nu som Råttkungen kontrollerar råttorna inklusive Splinter.

Snakeweed återvänder, och börjar fora bort människor. Leonardo tröttnar på Raphaels kritik när sköldpaddorna försöker stoppa Snakeweed. Leonardo stöter snart på Karai, en kvinnlig ninja från Fotklanen som försöker övertala Leonardo att byta si

Medan Leonardo och Raphael grälar över om sköldpaddorna skall lita på Karai eller inte, samtidigt som Aprils skolprojekt drar uppmärksamhet från Kraang. Karai berättar för Shredder om Kraang, men Shredder verkar ointresserad. Karai följer snart sköldpaddorna in till Kraangs forskningsanläggning, där hon upptäcks av Raphael. Snart utbryter strid mellan sköldpaddorna och Kraang.

Donatello bygger om Letherheads tunnelbanevagn till strids fordonet "Shellraiser". Snart stöter sköldpaddorna på Pulveriseraren, en tonåring som beundrar sköldpaddorna och också vill bekämpa brott.

Efter att Leatherhead berättat för sköldpaddorna om Kraangs högkvarter, beger sig sköldpaddorna dit. Snart får de reda på Kraangs plan: att öppna en port till Dimension X. Sköldpaddorna råkar i strid med stenmonstret Traag. Snart visar det sig att Kraang är ute efter April.

Sköldpaddorna upptäcker att Kraang planerar att utföra borrningar i jordskorpan. Snart muteras en kackerlacka av misstag.

Baxter Stockman söker hämnd på såväl sköldpaddorna som Dogpound och Fishface genom att lura dem till hans labyrint .

När Jorden hotas av en invasion av Kraang, erbjuder Karai sköldpaddorna att gå i allians med henne.

Sköldpaddorna infiltrerar Kraangs undervattensbas, vilken vaktas av ett sjöodjur från Dimension X.

Splinter låter sköldpaddorna prova på varandras vapen, för att göra dem mer flexibla i strid. Samtidigt har Shredder lärt sig mer om mutagenet, och planerar att skapa en mutantarmé. Sköldpaddorna måste söka hjälp från Pulveriseraren, som just rekryterats av Fotklanen.

Leonardo blir stucken av en mystisk insekt.

Donatello försöker imponera på April, och lyckas rädda Kirby från en av Kraangs baser. Snart tillfångatas sköldpaddorna av Kraang, och stöter på Newtralizer.

Sköldpaddorna beger sig till TCRI, för att infiltrera TCRI och stänga av Kraangs port innan Teknodromen anländer till Jorden, samt rädda April som Kraang tillfångatagit med hjälp av Shredder.

Sköldpaddorna måste infiltrera Teknodromen för att rädda April. Samtidigt beger sig Splinter till Fotklanens högkvarter där han, efter att ha besegrat Dogpound och Fishface, råkar i strid med Shredder. Snart förstår Splinter att Karai egentligen är hans dotter Miwa, för vilken Shredder berättat att Splinter dödat hans mor. Splinter beger sig hem. Samtidigt i Teknodromen måste sköldpaddorna stoppa Kraang Prime och rädda April innan Kraang börjar föra bort fler människor.