Dans un monde ravagé par plusieurs décennies de guerre, suite à l'arrivée de plusieurs espèces extraterrestres 30 ans plus tôt, la civilisation commence tout juste à se reconstruire. Ancien militaire, Joshua Nolan partage désormais sa vie avec Irisa, une jeune alien qu'il a élevé comme sa propre fille, et qui constitue son seul compagnon de voyage dans ce paysage hostile. Son périple le mène rapidement à Saint Louis, rebaptisée Defiance. Cette ville, privilégiée par une forteresse de montagnes et l'abondance de minerai, a attiré au fil des années des colons aliens. Les humains et les extraterrestres tentent d'y cohabiter sans trop de heurts. Amanda Rosewater, le nouveau maire, s'efforce de faire régner l'ordre et la paix. Mais les tensions au sein de la population et les dangers extérieurs ne lui accordent que peu de repos...

Rafe et Nolan explorent les sous-sols de Defiance à la recherche de Ben, l'Indogène responsable de l'attaque des Volges. Pendant ce temps, Irisa et Amanda se battent contre une violente tradition.

Nolan et Irisa réalisent que les récentes attaques messoran sont liées au gang des Spirit Riders Irathient qui viennent d'arriver en ville. Par ailleurs, Irisa est victime d'étranges visions.

Kenya est kidnappée après avoir découvert un réseau de drogue contrôlé par les Votans. Ceux-ci terrifient les humains jusqu'à la mort afin de se saisir de leur adrénaline. De son côté, Rafe découvre que Luke est impliqué dans de mystérieux vas-et-viens dans la mine et demande à Quentin d'enquêter à son sujet.

Nolan doit transférer Rynn à la prison de Vegas et Amanda l’accompagne avec une somme d’argent destinée à aider au développement de Defiance. Leur convoi est attaqué. Irisa croise un homme qu’elle pense responsable de violences dont elle a été la victime étant jeune.

Nolan retrouve un ancien camarade de guerre venu arrêter un dangereux vendeur d'armes. Le malfrat devient une menace pour la ville lorsqu'il se réfugie dans les Hollows et force Datak à l'aider à s'évader de la République de la Terre...

Un pluie d'acier confine les citoyens de Defiance et les force à faire face à leurs vérités. Irisa est guidée par ses visions jusqu'à Sukar et aux Spirit Riders. Arrivée au camp, elle comprend qu'il est sous l'influence d'une force mystérieuse...

Nolan et Tommy trouvent un astronaute américain en hyper-sommeil depuis des décennies. Ils découvrent alors une étrange histoire d'expérimentation biologique pendant la guerre. Pendant ce temps, la République de la Terre propose un poste à Amanda...

Une épidémie mystérieuse frappe Defiance. Elle est portée par les Irathiens mais n'affecte que les humains. Datak l'utilise pour renforcer son pouvoir. Dans le même temps, Amanda renoue avec un ancien amant et Quentin interroge Nicky sur sa mère...

Defiance est en crise après la découverte à la Maison rose du corps de Hunter Bell, éminent homme d'affaires disparu il y a sept ans. Nolan et Tommy enquêtent et révèlent de nombreux secrets sur les citoyens, mettant en péril le mariage d'Alak et Christie...

A la veille de l'élection du nouveau maire, Nolan est impliqué dans un accident qui interroge les citoyens quant à la légitimité de la réélection d'Amanda.