Clarke, Bellamy e Jordan risvegliano Raven, Murphy, Emori, Echo, Shaw ed Abby e mostrano loro il video di Monty e il nuovo pianeta. Jordan consegna ad Abby un possibile rimedio per curare Kane e la donna va a svegliare Niylah. Anche Jackson e Miller vengono svegliati e si uniscono alla missione per esplorare il nuovo pianeta, accompagnati da Clarke, Bellamy, Murphy, Emori, Echo e Shaw, mentre Abby, Niylah, Raven e Jordan rimangono nella nave.

236 anni prima: L'Eligius III è recentemente arrivata nel nuovo pianeta. Una giovane scienziata di nome Josephine torna da suo padre, che le ricorda di concentrarsi sulla missione. Josephine, poi, suggerisce al padre di chiamare quel posto "Sanctum". La ragazza torna dal fidanzato e poco dopo si rende conto che qualcosa non torna, dato che gli animali si sono improvvisamente zittiti. Quindi, decide di tornare all'avamposto, ma lì scopre che suo padre è diventato psicotico. Dopodiché, ha iniziato a sparare a tutti, compresa sua figlia Josephine, urlando "Sanctum è mio!".

Il gruppo viene raggiunto da uomini e donne provenienti da Sanctum, che dicono ai loro bambini di spostarsi da lì. Murphy, intanto, inizia a soffocare e poi il gruppo viene raggiunto da Russell Lightbourne, il capo di quel posto. Avvicinandosi a Murphy, dichiara che è morto ma che la morte non è la fine. Russell chiama a sé un uomo chiamato Cillian e dice lui che Murphy è stato ucciso da una tossina proveniente dalle alghe. Dopodiché, Cillian prende un serpente e lo lascia mordere Murphy. Il veleno del serpente riesce a neutralizzare gli effetti delle alghe, riportando Murphy in vita. Poi, Russell ordina alle guardie di rinchiudere il gruppo. Russell inizia ad interrogare il gruppo, dicendo poi a Raven di portare la loro nave nel campo di Sanctum, dato che fuori dalla barriera radiottiva c'è troppo pericolo. Bellamy, Echo e Octavia, accompagnati da Raven e Kaylee, decidono di partire per recuperare la nave, mentre Clarke e il resto del gruppo rimangono a Sanctum.

Dopo essere stata bandita da Sanctum, Diyoza è costretta a vivere nei boschi. Però, viene raggiunta dalle guardie di Sanctum, guidate da Jade. Jade le chiede di aiutarla a ritrovare Rose. In cambio, avrebbero lasciato vivere il figlio di Diyoza a Sanctum. La donna accetta.

Kaylee viene uccisa da Josephine, ancora nel corpo di Clarke, poiché, molto prima, Kaylee l'aveva uccisa e aveva provato a scappare da Sanctum insieme alla sua famiglia. La mattina dopo, Russell chiede a Josephine di spiare il gruppo di Clarke per capire chi altro ha il sangue nero. Josephine, quindi, accetta.

Dopo essersi rivelata a Murphy e avergli offerto l'immortalità, Josephine gli domanda altri dettagli su come Abby ha mutato il sangue di Clarke, rendendola così una Sanguenero. In cambio di risposte, Josephine gli promette alcuni mind drives. La loro discussione viene però interrotta quando sentono Madi urlare. Josephine, fingendosi Clarke, la raggiunge in camera sua e lì trova anche Gaia. Gaia le spiega che Sheidheda, il Comandante Oscuro, sta diventando troppo forte per Madi e devono fare al più presto il rituale di separazione.

Clarke si trova nella prigione dell'Arca. Le mura sono coperte con disegni dei suoi amici. Ogni disegno, in realtà, è un ricordo. Quando la porta della cella si apre e Clarke esce, si ritrova nella casa che condivideva con Madi. Lì, però, trova suo padre. Vedendolo, Clarke pensa di essere morta ma sentendo il suo battito capisce che non lo è. Suo padre le spiega che si trova nel suo subconscio e le dice di proseguire il cammino, per cercare una soluzione su come uscire. Aprendo la porta, si ritrova nella Eligius IV. Entra in una stanza, il suo archivio dei ricordi, e lì trova A.L.I.E. Quest'ultima spiega a Clarke che è in vita solo grazie a lei, ma se Josephine dovesse scoprire il ricordo in cui salvano Raven dal chip della Città della Luce, allora scoprirà come rimuovere anche Clarke. Quindi, A.L.I.E. nasconde il ricordo e lo da a Clarke. Dopodiché, Clarke decide di aprire una porta rossa, ma da lì esce Josephine.

Nei boschi, Octavia, Diyoza e Xavier si fermano nel campo di Gabriel. Qui Diyoza trova una foto di Josephine e poi nota una cicatrice sul collo di Xavier: capisce, allora, che Xavier è Gabriel. Nella strada verso l'anomalia, Xavier spiega che ha un Mind Drive nella testa, ma non ha nessuno che possa rimuoverlo. Quindi ha istruito un bambino chiamato Eduardo, considerato un inetto. Però, quando è nato Xavier, che aveva sangue nero, Eduardo l'ha preso come un segno di far tornare in vita Gabriel. Quando Gabriel è morto, allora, Eduardo l'ha resuscitato nel corpo del giovane Xavier. Dopo aver appreso cos'era successo, Gabriel/Xavier uccise Eduardo in uno scatto d'ira e poi, per vergogna, decise di assumere l'identità di Xavier.

Dopo essere uscita dall'anomalia, Octavia sembra non ricordarsi nulla di quanto successo lì dentro. Gabriel, quindi, decide di usare la tossina del sole rosso per aiutarla nel ricordare. Dopo avergliene iniettata, Octavia si ritrova nell'arena del bunker. Lì viene raggiunta improvvisamente da Pike: i due si confrontano riguardo le azioni di Octavia e Pike le fa capire che ciò che lei vuole davvero è la redenzione. Dopodiché entra nell'arena Blodreina, pronta a colpire Pike, ma Octavia la ferma e la uccide. Poi si risveglia nel campo di Gabriel.

Clarke, nei boschi, si sta dirigendo da Gabriel, ma è costretta a rifugiarsi in un nascondiglio, consigliatole da Josephine, perché viene raggiunta dalle guardie di Sanctum. Una volta al sicuro, però, Clarke inizia a sentirsi male.

Nel campo di Gabriel, Clarke, Bellamy, Octavia e Gabriel stanno pensando ad un piano per intrufolarsi a Sanctum e riprendere i loro amici, quando vengono accerchiati dai Figli di Gabriel. Gabriel si mostra a loro e rivela la verità dopo un decennio. La sorella di Xavier, Layla, è pronta ad uccidere Gabriel, ma viene fermata da Bellamy, che le spiega il piano: Gabriel può costruire una bomba con la tossina del sole rosso, attraversare lo scudo di Sanctum e rilasciarla, per poi trovare Raven per farle disattivare la barriera e usare il caos dell'evacuazione per uccidere i Prime. Alla fine, accettano il piano e consentono a Bellamy e ad Octavia di cercare la tossina.

Abby decide di rendersi una sangue nero per poter estrarre il suo midollo osseo anziché quello di Madi. Clarke entra nel laboratorio e si rivela a sua madre, Raven e Jackson. Ha bisogno di Raven per abbassare la barriera, ma la ragazza non può seguirla perché deve stare con Madi. Clarke, allora, decide di usare Ryker, ma lo trova morto nella sua officina.

Clarke/Josephine, Russell e Simone, minacciando di sparare ai loro ostaggi, riescono ad entrare nella Eligius IV. Adesso che ha Madi e il quaderno di Becca, Raven può lavorare per salvare la ragazzina dal Comandante Oscuro. La famiglia Lightbourne, insieme ai Prime rimasti, pianifica di raggiungere il Pianeta Beta. Decidono poi di cancellare le menti di tutti i soldati ancora dormienti.