97 jaar geleden werd planeet Aarde gedecimeerd door de nucleaire Armageddon, de bevolking vernietigend. De enige overlevenden waren de 400 inwoners van 12 internationale ruimtestations die op dat moment rond de aardbol waren. Drie generaties werden in de ruimte geboren, de overlevenden zijn nu 4.000 in getal, en de voorraden slinken in hun stervende "Ark". Onder de 100 jonge ballingen zijn Clarke, een slimme tienerdochter van de Ark's hoofdarts, de waaghals Finn; het broer/zus duo Bellamy en Octavia, wiens illegale verwantschap hun altijd de grenzen van de reglementen doet opzoeken; de losbandige Jasper en de vindingrijke Monty.

Nadat ze ontdekken dat Jasper toch wellicht in leven is, gaan Clarke, Bellamy, Octavia, Finn en Monty op pad om hun vriend te vinden, en zijn geschokt over wat ze aantreffen. Ondertussen op de Ark is Abby vastbesloten om naar de Aarde te gaan, en neemt Raven aan om een ontsnappingsvoertuig te bouwen.

In een wanhopige poging om Jasper's geinfecteerde wonden te verplegen gaan Clarke, Finn en Wells op zoek naar een zeewier-antibioticum. Bellamy en zijn bemanning gaan op jacht naar voedsel, en worden vergezeld door Charlotte, een schattig 13-jarig kind dat zich veilig waant onder Bellamy's bescherming.

Na de schokkende dood van een van hen groeien Clarke en Finn dichter naar elkaar toe wanneer ze een manier proberen te vinden om met de Ark te communiceren. Bellamy moet voorkomen dat de groep elkaar te lijf gaat wanneer het leven op Aarde een stuk slechter wordt. Ondertussen riskeert Abby om zelf "afgedreven" te worden wanneer ze Raven de kans geeft zich in een reddingspod naar de Aarde te verbergen.

Clarke's nieuwe romance met Finn wordt bedreigd. Octavia krijgt een klap op haar hoofd en wordt wakker terwijl een Grounder haar in de gaten houden. Op de Ark ontvouwt Abby Kane's plan om de bevolking op de Ark te verkleinen. Jaha en Abby merken een signaal op en realiseren zich dat op z'n minst enkelen van de 100 nog in leven moeten zijn op Aarde.

Clarke en Raven maken contact met de Ark, en Abby gidst Clarke door een gevaarlijk deel in een wanhopige poging om een van hun te redden. Ondertussen op de Ark wordt Abbey uit de Raad verwijderd, voormalig kanselier Diana Sydney neemt haar plaats in. Jaha onthult aan Abby dat er niet genoeg reddingssloepen zijn voor iedereen om naar de Aarde te gaan. Kane probeert om te gaan met de schuld ten aanzien van zijn recente beslissing.

Clarke en Bellamy gaan op een missie om voorraden voor de komende winter te vinden. Sommigen van de 100 eten per ongeluk noten met sterke hallucinerende werking en verliezen de kijk op de realiteit. Ondertussen pakt Octavia de kans om een vriend te helpen ontsnappen, en een verschrikkelijke gebeurtenis brengt Clarke en Bellamy dichter bij elkaar. Op de Ark geeft Commander Shumway iemand van de 100 de opdracht een van hen te doden.

Clarke en Finn proberen vrede met de Grounders te stichten, maar de hel breekt los als Bellamy, Jasper en Raven opdagen, gewapend en klaar voor de strijd. Octavia en Lincoln groeien nader tot elkaar, terwijl een tragedie zich afspeelt tijdens het vieren van Unity Day op de Ark.

Murphy keert terug naar het kamp en stelt gevangen en gemarteld te zijn door de Grounders, waarbij Clarke en Bellamy elk hun eigen ideeën hebben over hoe ze met zijn terugkeer om moeten gaan. Octavia slipt weg om Lincoln te vinden en komt terug met een stevige waarschuwing voor de 100. Ondertussen treft een mysterieus virus het kamp waardoor velen in quarantaine moeten.

Met weinig voedsel in het kamp leiden Clarke en Finn een groep om naar voedsel te zoeken, en komen uit in een hachelijke situatie. Met Finn's leven in gevaar, maakt Clarke een doordachte beslissing. Ondertussen doet Raven aan Bellamy een niet te weigeren voorstel. Op de Ark riskeert Kane zijn leven.

Clarke en Finn ontsnappen uit een gevaarlijke situatie waarna ze te maken krijgen met een nieuwe vijand. Bellamy wil op heroïsche wijze Jasper redden. Raven komt opnieuw in gevaar en Murphy krijgt eindelijk zijn wraak. Ondertussen accepteren de overgeblevenen op de Ark langzaam het onvermijdelijke.

Clarke smeekt Bellamy om het juiste te doen als het conflict oplaait. Bellamy dwingt Octavia om een moeilijk besluit te nemen. Raven en Jasper werken tegen de klok en Finn neemt een dapper besluit. Ondertussen komt er een verbijsterend einde aan de situatie op de Ark.