Jessica riceve una lettera in cui la sua vecchia amica Antoinette Fansworth le chiede aiuto, supplicandola di raggiungerla. Subito dopo avere imbucato la lettera, la povera Antoinette viene uccisa nella sua stanza, apparentemente da un ladro di gioielli. Jessica decide che è un suo preciso dovere trasferirsi nel lussuoso albergo ai Caraibi dove è stato commesso l'omicidio per tentare di scoprire cosa sia successo veramente. Per evitare ogni possibile collegamento con Antoinette, Jessica si reca all'albergo assumendo l'identità fittizia di Maggie Canfield, una ricca ed eccentrica signora.

Gli scavi per la costruzione del nuovo albergo sulla scogliera di Cabot Cove procedono a rilento a causa delle contestazioni e dei sit-in organizzati dagli abitanti del paese, ma nessuno avrebbe mai osato sperare che anche i due cittadini più illustri prendessero parte alle dimostrazioni. Jessica Fletcher è infatti in prima fila a difendere le splendide coste di Cabot Cove, ma i lavori si fermano definitivamente quando viene portato alla luce uno scheletro che potrebbe appartenere nientemeno che a Joshua Peabody, l'eroe di Cabot Cove durante la guerra di indipendenza.

Nita, nipote di Jessica Fletcher, è una dei protagonisti della soap opera "Vite segrete". La produzione ha adottato un modo molto particolare per rinnovare il cast: ha creato il vendicatore, un misterioso killer che a poco a poco uccide i vecchi personaggi lasciando senza lavoro molti attori. Anche Nita, che interpreta proprio il vendicatore, non è per niente tranquilla perché quando il colpevole di tutti quei delitti verrà scoperto, finirà in prigione e sparirà dalle scene. Una sera, qualcuno che indossa il costume di scena del vendicatore si introduce nello studio della tirannica produttrice e la uccide. La prima a essere sospettata è proprio Nita, ma per fortuna zia Jessica si trova a New York ed è pronta a darle una mano.

Jessica si reca all'università di Crenshaw per ritirare una laurea honoris causa e subito si accorge che fra i docenti regna un clima di tensione, acuito dalla presenza di Daphne Clover, scrittrice di romanzi erotici e figlia della professoressa Joselyn Clover. Le due donne si tollerano a stento e Daphne e il suo amante fanno di tutto per scandalizzare la madre e i suoi invitati. Il mattino dopo il ricevimento di benvenuto, l'amante di Daphne viene trovato morto, chiaramente assassinato. L'ispettore Griffen, che si trova di fronte al suo primo caso di omicidio, chiede aiuto alla signora Fletcher per risolvere il caso.

Emma Mac Gill è una cugina di Jessica Fletcher che vive a Londra recitando in un piccolo teatro di avanspettacolo. La donna rifiuta recisamente di vendere il teatro e negli ultimi tempi ha subito diversi attentati alla sua vita. Quando Jessica riceve una telefonata da parte dell'avvocato di Emma che le annuncia la morte di sua cugina, si reca a Londra, dove l'aspetta una sorpresa piacevole e inaspettata.

Francesca, carissima amica di Jessica, è sull'orlo dell'esaurimento nervoso. È convinta che lo spirito del suo primo marito la stia perseguitando e a nulla valgono gli sforzi di sua figlia Cheryl, del suo premuroso secondo marito Scott e del suo psichiatra per convincerla che si tratta di fantasie. Dopo una crisi nervosa più grave delle precedenti, Jessica accorre per sostenerla. La presenza della scrittrice pare confortare Francesca, ma quando Scott muore in un incidente stradale, come era già successo al suo primo marito, la donna perde ancora una volta il contatto con la realtà.

In cerca di ispirazione per il romanzo "Omicidio alla locanda", Jessica Fletcher decide di trascorrere una settimana in un piccolo albergo sulle montagne intorno a Cabot Cove. Qui non mancano certo i personaggi per un libro. C'è un appassionato ornitologo, una ragazza che ogni mattina corre completamente nuda per i boschi per sentirsi più a contatto con la natura, una donna sposata che ama farsi corteggiare dal muscoloso tuttofare dell'albergo e una coppia che non fa altro che punzecchiarsi da mattino a sera. Un giorno Jessica viene invitata dall'ornitologo a fare una passeggiata nei boschi e assiste a un omicidio.

Tracy, una nipote di Jessica, ha deciso di intraprendere la carriera di fantino e la zia le fa visita per sostenerla nel giorno della sua prima corsa importante. Il cavallo montato da Tracy non è fra i favoriti, ma inaspettatamente riesce a vincere. Subito dopo la corsa, il proprietario del cavallo viene ritrovato ucciso nelle scuderie e Tracy viene accusata dell'omicidio e di avere partecipato a una corsa truccata.

La signora Fletcher sostituisce un'amica ammalata che insegna inglese in un carcere. Quando viene trovato il corpo senza vita della dottoressa Matthews, Mary, una delle detenute viene accusata di omicidio e la situazione, già molto tesa, precipita in una rivolta in piena regola. Le prigioniere però non sono unite fra di loro. Un gruppo vorrebbe scappare usando Jessica e la direttrice del carcere come ostaggi, ma sono molte di più le ragazze che chiedono semplicemente che Mary venga discolpata e che le condizioni di vita all'interno del carcere migliorino. La signora Fletcher viene obbligata a svolgere delle indagini per fare cadere le accuse contro Mary.

Lo sceriffo Tupper ha deciso di andare in pensione e proprio il giorno in cui deve passare il testimone a Harry Pierce, una giovane donna viene trovata fulminata nella vasca da bagno. Tutto fa pensare a un incidente e il caso viene chiuso. Poco tempo dopo, Cabot Cove viene invasa da una quantità di lettere anonime. Il nuovo sceriffo chiede aiuto ad Amos e a Jessica per riuscire a rimettere ordine nella città che sembra impazzita.

Seth si trova nel New Mexico come volontario in un sito archeologico e Jessica Fletcher lo raggiunge per fare delle ricerche per un romanzo. La speranza di una tranquilla e proficua vacanza è vana: tutte le cene vengono disturbate dalle rivendicazioni di uno "spirito" degli antichi abitanti del luogo. Una sera, Cynthia, moglie del finanziatore delle ricerche, esasperata, spara in aria per far cessare le grida e inaspettatamente colpisce lo spirito. Tutti i ricercatori accorrono e scoprono il cadavere di Raymond Corvo Rosso, un nativo che sostiene il diritto degli indiani a conservare tutti i reperti della zona.

Jessica ha dovuto recarsi a New York per incontrare il suo editore e ne approfitta per fare visita a suo nipote Grady, ancora alla perenne ricerca di un buon impiego. Nella hall dell'albergo che la ospita, Jessica incontra Elizabeth Gordon, una sua ex allieva di Cabot Cove. La ragazza è molto gentile, ma sembra in imbarazzo. Il suo fidanzato invece è felice di conoscere Jessica e la invita a trascorrere la serata con loro. All'ora di cena Elizabeth è in ritardo. Preoccupati i due vanno a cercarla e la trovano priva di vita nel suo appartamento. Apparentemente è stata uccisa da un ladro colto sul fatto, ma un suo ritratto sfigurato con un rossetto insospettisce Jessica.

Jessica Fletcher guida la giuria che deve decidere le sorti di Mark Reynolds, accusato di omicidio. L'uomo, reduce da un incidente stradale in cui la moglie è stata gravemente ferita, si era recato in un bar e aveva accettato il conforto di una bella sconosciuta, seguendola a casa. Quando il marito della donna era arrivato furibondo e armato di una pistola, Reynolds lo aveva colpito con un attizzatoio. I giurati propendono quasi tutti per la legittima difesa, ma Jessica vuole ripercorrere le tappe del processo per prendere una decisione che vada al di là di ogni ragionevole dubbio.

Jessica, Amos e Seth stanno facendo colazione al Joshua Peabody Inn, un nuovo locale appena inaugurato a Cabot Cove che riscuote molto successo per la sua ottima cucina. Improvvisamente una cliente accusa un malore e, mentre il dottor Hazlett la soccorre, uno alla volta, quasi tutti gli altri clienti si sentono male. A prima vista sembrerebbero casi di botulismo, ma un barattolo di marmellata scomparso insospettisce Jessica.

Ames Caulfield e Jessica Fletcher sono costretti a fermarsi a Hooksville, un paese del profondo Sud, dove regna un'atmosfera di tensione indotta da alcuni teppisti. Quando uno dei balordi viene trovato morto, il principale indiziato è il giovane musicista Matt Burns, figlio di una cara amica di Ames. Il lavoro dello sceriffo è ostacolato dall'indole violenta degli abitanti che non intendono affidare Matt a una giuria, ma pretendono di linciarlo sul posto. Jessica decide di aiutare lo sceriffo Cox a scoprire il vero colpevole.

Mentre sta chiacchierando con la sua vecchia amica Carrie McKittrick, Jessica assiste a una spiacevole scenata. Il figliastro e il nipote di Carrie la accusano di voler rovinare la famiglia, visto che secondo il suo ultimo testamento tutte le sue sostanze andranno al reverendo Willie-John Fargo, un predicatore televisivo riuscito a conquistarsi la stima di milioni di persone, fra cui anche l'anziana Carrie. A seguito di questo incidente, Carrie si sente male e viene ricoverata nell'ospedale che il reverendo Fargo ha costruito con le donazioni dei suoi fedeli. Jessica si offre di restare all'ospedale ed è così testimone di uno strano viavai nella stanza della sua amica. Durante la notte, Carrie muore per quello che sembra essere un infarto, ma Jessica scopre quasi subito che in realtà le è stato iniettato del cianuro.

Il famoso attore Richard Bennett chiede a Jessica di andare a Boston per aggiudicarsi a un'asta il diario di una nota attrice morta suicida tempo prima. Jessica scopre che non è la sola a volere il diario che contiene probabilmente particolari piccanti della vita privata di molte persone in vista. Un uomo politico, una produttrice e la psichiatra dell'attrice sembrano pronti a tutto pur di venirne in possesso. Mentre viene battuto all'asta un prezioso mobile antico, le ante si aprono e ne esce il cadavere di Richard Bennett.

Cabot Cove è in lutto: è morto uno dei più amati cittadini, nonché consulente finanziario di quasi tutti gli abitanti. Durante il funerale, una donna interrompe bruscamente la cerimonia per accusare la vedova di averlo ucciso. Lo sceriffo Tupper tenta di calmare la disturbatrice, ma nello scompiglio la bara si rovescia e ne fuoriesce il cadavere di uno sconosciuto.

Christopher Bundy è un uomo d'affari di pochi scrupoli, una persona con cui la signora Fletcher preferirebbe non avere a che fare, ma purtroppo è costretta ad andare a casa sua per discutere una questione di lavoro. Jessica infatti ha scritto un racconto per il periodico Riviste letterarie, ma ha scoperto solo dopo avere firmato il contratto che in realtà la pubblicazione dedica molto spazio a fotografie di belle donne poco vestite e solo qualche pagina alla letteratura. Jessica vorrebbe rescindere il contratto, ma Bundy non ne ha alcuna intenzione. La signora Fletcher decide perciò di fermarsi, per tentare di convincerlo, ma proprio il giorno dopo Bundy viene ucciso sotto i suoi occhi.

Con la collaborazione della sua ex allieva Carol McDermott, Jessica organizza un torneo di tennis, il cui ricavato andrà in beneficenza all'infanzia abbandonata. L'avvenimento attira molto pubblico, anche grazie alla presenza di due star del tennis come Cissy Barnes e Donny Harrigan, anche se alla prima partita Donny viene inaspettatamente battuto da Brian East, il fidanzato di Carol. Durante la festa per l'inaugurazione, Brian viene ucciso. Si trovava al volante dell'auto di Carol quando è esplosa, quindi la vittima designata sembra proprio essere l'amica di Jessica. Carol sostiene che la colpa è di sua sorella Barbara, una ragazza instabile, ma Jessica viene a sapere che Barbara è morta in un incidente aereo tre anni prima.

Zia Mildred è preoccupata perché il cugino Cal non le ha più scritto da tre mesi e chiede a Jessica di andare a New Orleans a controllare che tutto vada bene. La scrittrice giunge in città nel periodo del carnevale e, in quella che crede la casa di Cal, trova una festa in maschera in pieno svolgimento. Mentre Jessica cerca disperatamente suo cugino, un uomo viene assassinato. Il principale indiziato è proprio Cal, ma Jessica è convinta che qualcuno lo stia usando come capro espiatorio.

Lloyd Marcus ha invitato la sua cara amica Jessica Fletcher a passare qualche giorno da lui per commentare un manoscritto. Durante il soggiorno di Jessica un prezioso quadro viene rubato dalla casa dell'amico. È l'ultimo di una serie di furti che affliggono la città: un ladro che sembra conoscere perfettamente le abitudini delle sue vittime, si introduce nelle case e trafuga soltanto tele molto preziose. Qualche sera dopo, nella villa accanto viene trovata morta la figlia di Lloyd. La scena del delitto fa pensare che la donna abbia sorpreso il ladro che l'ha uccisa, ma secondo Jessica questa tesi non è quella giusta.