Het voorstel van de 'Master' om Zack terug te laten keren speelt Eph parten als hij overweegt om het aanbod aan te nemen. Dutch sluit zich aan bij een oude groep vrienden maar begint te twijfelen of ze veiliger is bij hen of bij Fet, Eph en Setrakian. Palmer is opzoek naar antwoorden voor Setrakians geheime 'Strigoi' bloedbehandelingen. Zodoende ontdekt hij een manier om het te bemachtigen.

De 'Occido Lumen' is weg. Gestolen! Setrakian en Fet doen er alles aan om het terug te vinden. Gus en Angel proberen een gast te verbergen in hun huis tijdens een politiezoektocht. Quinlans zucht naar wraak komt aan het licht.

Dingen zijn veranderd. De infectie bereikt een nieuwe fase. Fet wil dit vieren maar Setrakian en Eph maken zich zorgen dat er meer werk te doen is. Justine gooit een nieuw onwillig leger in de strijd. Een kwade Eichhorst bedenkt een plan om terug te slaan.

Terwijl Abraham en Quinlan op zoek zijn naar de 'Lumen' die een manier is om de 'The Master' te verslaan, herinnert Abraham zich een ontmoeting met andere strigoi in het Amsterdam van 1972. Ondertussen proberen Eph en Dutch een manier te vinden om de communicatie van de strigoi te verstoren. Het nieuwe plan van de schepsels wordt door Vasiliy ontdekt.

Fet slaat hard toe in het hart van de strigoi-leger. Justine begint aan een riskante missie om de strigoi voor goed uit Manhattan te verdrijven. Gus en Angel vechten voor hun leven en hun vrijheid, maar worden geconfronteerd met een moreel dilemma.

Setrakian biedt hoop met een nieuw plan om de Master in de val te lokken. Eph en Dutch gaan op zoek naar de "voice" van "The Master." Palmer, zwak en op het randje van de dood, heeft Setrakians toegang tot de 'witte' nodig om zijn afspraak na te komen. Fet krijgt te maken met een zwaar persoonlijk verlies en een lang verborgen familiegeheim word onthult.

"The Masters voice' blijkt krachtiger en fataler te zijn dan Eph en Dutch dachten. Fet en Setrakian sporen de lading van een Egyptisch schip op en realiseren zich dat ze tot hun nek toe in de problemen zitten. Het lukt Quinlan om een deal met de 'Ancients' te maken maar op het laatste moment bewijst verraad dodelijk te kunnen zijn.

New York City valt. Eph en Dutch doen een verwoede poging om hun nieuwe apparaat af te krijgen en zo 'The Master' te stoppen voordat de stad wordt overspoeld. Justine, Gus, en Angel vechten bij het laatste verzet om de verspreiding van het virus te stoppen. Palmer zint op wraak voor de fouten uit het verleden maar gaat hierbij over een grens.

De mensheid wankelt op de rand van vernietiging. 'The Master' komt te voorschijn en start de eindstrijd waarbij er maar één winnaar kan zijn. Eph, Fet, Setrakian en Dutch moeten hun persoonlijke verschillen aan de kant zetten in een laatste poging om de 'the strain' te overwinnen.