一架与地面失去通讯联络且没有任何生命迹象的波音777客机降落在肯尼迪国际机场,疾控中心生化威胁调查专家,疾控中心纽约金丝雀小组负责人Ephraim Goodweather医生奉命赶到现场进行调查。他发现机上所有乘客都死了,但机上还有一种奇怪的新生物——一种古老而邪恶的吸血鬼病毒的病原体，一切显得扑所迷离。

四名幸存者开始显现出奇怪的症状,Eph和Nora试图将他们隔离,但反对假信息运动导致他们的计划受阻。与此同时在监狱中,Setrakian见到了一个出乎意料的老熟人，一个非常古老的熟人。

Eph和Nora为拯救Redfern的性命而拼尽全力,随后他们将面对吸血鬼病毒的可怕影响.城中突然爆发鼠患和大规模老鼠袭人事件,这预示着城市下方深处正在发生一些神秘的事情。Setrakian获释后开始用一套冷酷无情的方案来阻止吸血鬼疾病的传播。

一次秘密解剖实验证实神秘的病毒正在发生诡异的变化,Jim不得不承认一个惊人的事实。Eph和Nora必须尽快找到飞机灾难事件中最年轻的受害人的父亲,但某个不速之客抢先了一步。受到疾病控制的Ansel决定采用极端手段来保护自己的家人。

Nora不在的情况下,Eph很不情愿地与Setrakian进行合作,他们希望能收集足够的证据来实施一次全城隔离。Fet在地铁隧道里遭遇意想不到的情况。一场医疗紧急事故威胁到Palmer的总体计划。

Eph警告Kelly和Zack一起离开这座城市以躲避正在快速传播的吸血鬼瘟疫,但他随后便被联邦调查局逮捕了。Eichhorst向Gus指派了最后一项任务。Setrakian意识到即将到来的日蚀是这场病毒感染危机的关键时刻,同时也是末日的开始。

Setrakian、Eph和Nora想出一个“用Jim充当诱饵”的方案来追踪吸血鬼主人。在Luss家中，Neeva全力保护孩子们，一个神秘的陌生人突然出现，他所提供的“帮助”或许并非Neeva想要的。Eichhorst和Setrakian的过去终于曝光。

伊弗通过jim手机的通话记录，追查到石心老板，而此时，石心老板也联手德国军官开始对伊弗进行追杀，首先从伊弗的挚爱——前妻与儿子下手。猎杀小分队回到伊弗前妻家中，却发现前妻神秘失踪，万般焦急的伊弗，开始疯狂的寻找，儿子的突然出现，令他“绝地逢生”，而前妻的失踪，又让其难以置信几近崩溃。 随后，伊弗前妻的男朋友变成“血族”出现在家中，袭击儿子扎克，扎克目睹了恐怖的“血族”袭击，受到惊吓，伊弗极力保护。也正是在这一集中，佩剑老人回顾集中营经历，讲述了德国军官被“血族”始祖转换的过程。 “血族始祖”开始登场，捕鼠大叔正式加入猎杀小分队，佩剑老人教其制作武器及攻击技巧，信心十足的捕鼠大叔掌握“游戏规则”后正式加入战斗。这集中黑客女的角色定位还不是十分明朗。

Eph开始调查Kelly失踪事件，但是他对自己的发现感到非常困惑。Dutch决定实施一个新计划来回击Palmer。Fitzwilliam做出一个令人惊讶的选择。

Setrakian带领Eph、Fet和Nora追踪吸血鬼主人的巢穴。Zack和Mariela被迫留在当铺中，Zack为了救Mariela甘愿冒生命危险。

Dutch计划将Eph关于吸血鬼瘟疫的警告以广播的形式公诸于众，但要实施这个计划需要冒很大的风险。与此同时，Eichhorst对当铺发动了攻击，Dutch和Eph等人面临新的威胁。一个独特的访客出现在Palmer面前。Gus为即将到来的战斗做最后的准备，但是他很快发现另一个神秘要素卷入其中。

在季终集里，Eph和Fet为实施最后的攻击行动而进行侦察，Setrakian向他们保证这次行动一定能杀死吸血鬼主人。Gus与一股奇怪的新势力结盟，这股势力的出现可能导致这场战斗向不可预知的方向发展。