9月28日、ベルリン発ニューヨーク行きボーイング767、リージス航空753便がJFK国際空港に着陸し、誘導路に進入した直後に停止する。管制官の呼びかけにも応答なく、システムは全てシャットダウンし、完全に沈黙した機体に現場は騒然となる中、突如翼の上の扉が開く。バイオテロやアウトブレイクの疑いが濃いため、CDC（疾病対策センター）のエフとノーラが防護スーツを着て機内へ。最初は乗客乗員210名が死んでいると思われたが、死者は206名で4名が息を吹き返す。

謎のドイツ人アイヒホルストに金で雇われたガスは目的地へ大きな棺を運ぶが、中から不気味な音がし恐怖を覚える。生存者4名は体調不良が続いていたが、CDCは彼らに帰宅許可を与える。バーンズ局長はエフをこの事案から外すが、エフは空港で捕獲した不気味な線虫を媒介とするウィルスの可能性を探りながら、感染源と思われる大きな棺の行方の独自調査を開始。一方、異常事態の真相を知るらしい骨とう質店店主セトラキアンの前に、宿敵アイヒホルストが姿を現す。

アイヒホルストの真の姿は、恐るべき異形の者だった。検視局からは死体が消え、帰宅した3名の生存者たちの体調は悪化する。一方、エフに協力するレッドファーン機長の容態も急変する。エフの部下ジムはアイヒホルストに会い手を引くと告げるが、病気の妻のためにある密約を交わす。空港でエフに警告しにやってきた老人セトラキアンに情報を求めるノーラに、彼は「753便の乗員乗客に接触した者は全員破壊しろ」と言う。その頃、離婚調停中のエフは家庭裁判所で息子ザックの親権を争っていた。

正当防衛で殺したレッドファーン機長の解剖を行うエフらは、長いトゲ状の新たな器官を目の当たりにし衝撃を受ける。ジムは、重病の妻の治療のために空港から大きな棺を運び出すことに加担したことを告白し、エフの怒りを買う。大富豪パーマーはハッカーのダッチを雇い、ある目的のために街の全通信システムを無効にするよう依頼する。一方、生存者のアンセルは血液への渇望が始まり、エフとノーラは死亡したはずの娘が戻ってきたと主張するアルノーの家を訪れる。

生存者のボリバルは、診察にやってきた泌尿器科医に襲いかかる。他の生存者で弁護士ジョーンも変成が進んでいた。害虫駆除のエキスパート、フェットはネズミの奇妙な行動から捕食者の存在に気付き調べ始める。一方、セトラキアンは忌まわしい強制収容所時代を回想し、彼がストリゴイと呼ぶヴァンパイアの歴史や、銀が有効であるといった殺害方法をエフに教える。エフとセトラキアンはアンセルの家を訪れ、CDCのバーンズ局長に変成を遂げたヴァンパイアの存在を証明するべく撮影を試みる。

ネットや携帯に通信障害が出る中、皆既日食のときが近づく。レッドファーン機長殺害容疑でFBIに追われるエフは、別居中の妻ケリーの家に身を寄せ、ケリーにザックを連れて街を出るよう強く促す。感染しヴァンパイアとしてよみがえった者たちは愛する家族のもとへ戻る習性があるため、セトラキアンは753便の犠牲者の家を訪ねて歩き次々と処刑していく。一方、危険を感じたノーラは母親を連れてセトラキアンの質店へ。やがて陽光がなくなった街のあちこちで人々がヴァンパイアに襲われていく。

生存者ジョーンの夫は通りでヴァンパイアから逃れるも、自宅に入った途端、ヴァンパイアと化した妻の餌食となる。セトラキアンの質店に身を寄せる指名手配犯として逃亡中のエフとノーラは、感染者のゼロ号であるマスターを殺す計画に協力することに。セトラキアンが宿敵アイヒホルストと、その黒幕マスターとの戦いのために準備してきた武器や物資を整備する。エフとセトラキアンはジムを使ってアイヒホルストをおびき出し、昼間は暗闇に身を潜めているマスターの居場所を突き止めようとする。

セトラキアンら一行はエフの家に寄り、感染したケリーの恋人マットからザックを救い出す。エフとノーラはマットの死体を焼き、連絡が途絶えたケリーの帰りを待つ一方、セトラキアン、ダッチ、フェットとザックは質店へ。フェットはセトラキアンの“大いなる脅威”を滅ぼす戦いに参加することに同意し、ダッチはパーマーから大金を積まれて通信システムを破壊したことを認める。セトラキアンの第二次世界大戦時の回想から、人間だった頃のアイヒホルストやマスターとの因縁も明らかになっていく。

ザックがパソコンでケリーの携帯を追跡し、その情報をたどったエフはケリーの乗り捨てられた車を発見する。車内に落ちていた血にまみれたティッシュを見て、嫌な予感が的中したことを悟る。32時間前、職場で感染したマットはケリーの家に戻ってきており、変成が始まっていたのだった…。 ダッチは通信システムは復旧できるが、パーマーの会社ストーンハート・グループの本部に入る必要があるといい、フェットと共にビルへと向かう。ダッチはパーマーの部屋に通されるが…。

フェットらは地理的な条件から考えて、9.11同時多発テロの現場近くにマスターのねぐらがあると考える。武器を用意し、綿密な作戦を練ったエフたちは、地下鉄のトンネルから目的地を目指す。一方、警察に逮捕されたが、騒乱の中自由の身となったガスは自宅に戻り、ヴァンパイアとなった兄を殺し母親を探す。留守番をしていたザックは、ノーラの認知症の母親がタバコが欲しいと強く訴えたため、危険を承知で近所の店へ。その頃、いよいよセトラキアンたちとマスターの対決のときは近づいていた…。

質店に戻ってきたセトラキアンは体調が芳しくなく、愛する妻に関わる過去のつらい体験を回想する。エフとフェット、ノーラは計画を見直すことに。そこへコンピュータの設備を持って戻ってきたダッチは、緊急警報システムを使い、情報が意図的に操作され市民が知り得ることができないヴァンパイアの侵略を明らかにするべく、エフの警告を電波に乗せようとする。スピーチを準備するエフ。一方、ヴァンパイアに囲まれ窮地に陥ったガスの前に、突如フードをかぶった一団が現れる。

質店から間一髪のところで散り散りに逃げたエフ、セトラキアン、フェットらは再び集まる。ダメージを受けたマスターは近い場所に一時避難していると考え、フェットの害虫駆除のノウハウとマンハッタンの地理に対する歴史的な知識を駆使し、ボリバルのねぐらであるシアターへ侵入。そこで棺を発見する。パーマーとアイヒホルストはマスターの目的を果たすため、政府やCDCに圧力をかける。セトラキアンは因縁の戦いに終止符を打てるのか？ そして誘拐されたガスの前に姿を現したのは…。