Et fly lander i New York, og alle ombord er døde. Dr. Ephraim Goodweather og hans team tilkaldes for at undersøge sagen. Abraham Setrakian er overbevist om, at det, der ligner et virusudbrud, sagtens kunne være noget langt mere frygtindgydende.

De fire overlevende begynder at udvise mærkelige symptomer, men Eph og Noras forsøg på at sætte dem i karantæne modarbejdes i takt med, at en misinformeret kampagne breder sig. I mellemtiden får Setrakian i fængslet et overraskende besøg af en gammel - en endog meget gammel - bekendt.

Eph og Nora kæmper for at redde kaptajn Redferns liv, før de pludselig indser virussets gruopvækkende virkning. Setrakian, som nu er løsladt fra fængslet, iværksætter sin egen ubarmhjertige plan med det formål at forhindre sygdommens spredning.

En hemmelig obduktion viser det mystiske virus' bizarre udvikling. Eph og Nora får travlt med at opsøge faderen til det yngste offer for tragedien, men der er en, som uventet kommer dem i forkøbet. Ansel træffer desperate foranstaltninger for at beskytte sin familie.

Da Nora er væk, slutter Eph sig tøvende til Setrakian i håb om at indsamle nok beviser til at berettige en karantæne gældende for hele byen. Fet står ansigt til ansigt med det uventede i undergrundstunnellen, og en medicinsk nødsituation truer Palmers masterplan.

Efter at Eph har givet Kelly besked om at forlade byen, bliver han arresteret af FBI. Eichhorst har en sidste opgave til Gus. Setrakian indser, at den kommende eklipse bliver et vendepunkt for virusinfektionen og begyndelsen til enden.

Setrakian, Eph og Nora lægger en plan, der går ud på at opspore The Master, og de vil bruge Jim som lokkemad. Eichhorst og Setrakian får deres fortid afsløret. Neeva forsøger at beskytte børnene, men støder på en mystisk fremmed, hvis hjælp hun nok ikke har brug for.

Eph iler til hjælp for at beskytte sin familie, men må erfare at Kelly er væk. Dutch afslører sin rolle i Palmers plan, og Gus er tvunget til at træffe en vanskelig beslutning om Felix.

Eph undersøger, hvorfor Kelly er forsvundet, og har det svært med det, han finder ud af. Dutch vil hævne sig på Palmer, og Fitzwilliam træffer et overraskende valg.

Setrakian anfører Eph, Fet og Nora i jagten på The Master's skjulested. Alene tilbage i pantelånerbutikken sætter Zack livet på spil for Marielas skyld.

Dutch vender tilbage og vil udsende Ephs advarsel om vampyrplagen. Men de står over for en ny trussel, da Eichhorst lancerer sit eget angreb på pantelånerbutikken. Palmer får besøg af en særlig gæst, og Gus gør sig klar til den kommende kamp.

Eph og Fet forbereder sig på et afgørende angreb, som Setrakian har forsikret dem om vil udrydde The Master. Gus forlener sig med en mærkelig ny kraft, der kan lede kampen i en uforudset retning.